MADRID, 16 Ago. (EUROPA PRESS) -
Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en California (Estados Unidos), han demostrado que la 'Salmonella', una amenaza bacteriana responsable de cientos de miles de muertes cada año al causar fiebre tifoidea e intoxicación alimentaria, se las arregla para esconderse en las células inmunes, alterando su metabolismo para su propio beneficio.
La capacidad de 'Salmonella' para posicionarse dentro de las células de las personas infectadas durante mucho tiempo les convierte en portadores crónicos asintomáticos de la bacteria, que, sin saberlo ellos mismos, difunden el organismo infeccioso.
Los resultados, que se publican este miércoles en la revista 'Cell Host & Microbe', podría conducir a nuevos y mejores tratamientos para la fiebre tifoidea, de la cual se producen entre 16 y 20 millones de casos nuevos cada año en todo el mundo, lo que provoca cerca de 200.000 muertes, aunque la enfermedad no es común en los países desarrollados.
Además, los científicos estiman que hay cerca de 100 millones de casos de infecciones gastrointestinales inducidas por 'Salmonella' cada año, la mayoría por intoxicaciones alimentarias, dando como resultado más de 150.000 muertes.
"Entre el 1 y el 6 por ciento de las personas infectadas con 'S. typhi', la cepa de 'Salmonella' que causa la fiebre tifoidea, se convierte en portadores asintomáticos crónicos", explica Denise Monack, profesora asociada de Inmunología y Microbiología y autora principal del estudio. "Es una gran amenaza para la salud pública", agregó.
Un caso clásico de un portador crónico asintomático es de la conocida como María Tifoidea, una inmigrante irlandesa que se ganaba la vida como cocinera en los alrededores de la ciudad de Nueva York en el año 1900 y que se calcula infectó a más de 50 personas con la fiebre tifoidea. "En apariencia, estaba perfectamente sana", dijo Monack, que junto a sus colegas ha tratado de aprender de un microbio que causa esos síntomas agudos profundos en la mayoría de las personas y que puede permanecer en estado latente en los cuerpos portadores sin síntomas "durante largos períodos de tiempo".
Para hacer frente a esto, Monack ha desarrollado un modelo de ratón de infección por 'Salmonella' persistente. Como 'S. Typhi', la cepa que induce a la 'Salmonella tifoidea', sólo infecta a los seres humanos, utilizó 'S. typhimurium', una cepa estrechamente relacionada que provoca intoxicación alimentaria comúnmente en las personas, pudiendo infectar a seres humanos y ratones, por lo que los ratones experimentales de Monack pueden albergar una infección por 'S. typhimurium' de hasta dos años, es decir, toda la vida del ratón.
Anteriores trabajos de equipo de Monack han demostrado que las bacterias de 'Salmonella' son capaces de establecer su residencia en unas células, llamadas macrófagos ("comilonas" en griego), que son reclamadas cuando el sistema inmune se prepara contra microbios invasores, residen en los tejidos de todo el cuerpo y son conocidas por su capacidad para engullir y digerir los patógenos.
De esta forma, los macrófagos parecen un hogar poco probable para que las bacterias sobrevivan a largo plazo. Pero, según señala Monack, un macrófago tiene dos caras, dependiendo de su entorno bioquímico: "al inicio del curso de una infección, las sustancias inflamatorias secretadas por otras células inmunes llevan a los macrófagos a un frenesí antimicrobiano. Si no se trata de un buen agente patógeno, se podrá eliminar después de varios días de causar síntomas".
Pero la 'salmonella' es un bicho difícil y el cuerpo humano no puede tolerar mucha inflamación, por lo que después de varios días de proceso inflamatorio, el sistema inmune inicia el cambio a la secreción de agentes antiinflamatorios. Esto hace que los macrófagos cambien a un modo más amable y gentil, de forma que los macrófagos antiinflamatorios realizan actividades más pacíficas, como la cicatrización de la herida, en lugar de lanzar ataques devoradores de los microbios.
Un hallazgo clave en el nuevo estudio es que la Salmonella que sobrevive al asalto inflamatorio parece tener la fórmula para convertir a los macrófagos en tenues antiinflamatorios que ofrecen un alojamiento hospitalario. Monack y sus colegas infectaron ratones experimentales con Salmonella typhimurium e inspeccionan los ganglios linfáticos y el bazo del intestino a los 0, 5, 15 y 42 días tras la infección por la presencia de sustancias pro y antiinflamatorias, además de examinar la ratio de macrófagos inflamatorios frente a antiinflamatorios, que tienen distintas superficies y características intracelulares.
Con el tiempo, la proporción de sustancias antiinflamatorias en el ambiente que rodea a los macrófagos aumentó, con un cambio a un predominio, en los ganglios linfáticos y el bazo, de los antiinflamatorios. Los experimentos demostraron que en las etapas posteriores de la infección S. typhimurium tiende preferentemente a los macrófagos antiinflamatorios, de forma que no sucede que los macrófagos inflamatorios no podían con la infección, sino más bien que, después de haber infectado un macrófago, S. typhimurium fue mucho más capaz de replicarse en los macrófagos antiinflamatorios.
Tras numerosos experimentos, Monack y sus colegas idearon el posible mecanismo: la Salmonella aparentemente tiene una forma de manipular los macrófagos para acelerar el cambio de una respuesta inflamatoria a un estado antiinflamatorio y, en el proceso, empujar su metabolismo en una dirección favorable a las bacterias.
Se sabe que un macrófago inflamatorio recibe una gran cantidad de su energía a partir del metabolismo de la glucosa anaeróbica, mientras que un macrófago antiinflamatorio puede obtener combustible a partir de la oxidación aeróbica de los ácidos grasos, que en última instancia, aumentan el suministro de glucosa dentro de la célula. Un importante factor determinante de la producción de glucosa en el macrófago es una familia de receptores intracelulares que, cuando se une a los ácidos grasos específicos de fuera de la célula, encabezan el núcleo y activan o desactivan numerosos genes, entre ellos los responsables del metabolismo de las grasas.
Estos interruptores genéticos itinerantes, llamados receptores de peróxido de proliferación inducidos o PPAR, se han estudiado intensamente. Un conjunto importante de drogas, incluyendo la rosiglitazona ('Avandia') y pioglitazona ('Actos'), ambos con licencia en Estados Unidos para el tratamiento de la diabetes tipo 2, activan PPAR.
Los autores de este estudio encontraron que PPAR-delta se requiere para que la Salmonella se replique dentro de los macrófagos. A pesar de que S. typhimurium colonizó inicialmente el bazo de los ratones del ensayo y los ganglios linfáticos intestinales, independientemente de la condición de PPAR-delta, seis semanas después era indetectable en los tejidos de los ratones deficientes de PPAR-delta, pero estaba presente en un grado sustancial, como se esperaba, en los roedores productores de PPAR-delta. Además, los ratones deficientes tuvieron mucho menos macrófagos antiinflamatorios, y los macrófagos de estos ratones registraban niveles significativamente más bajos de glucosa.
PPAR-delta se conoce por contribuir a metabolizar los ácidos grasos en las células cuando se activa, lo que lleva a un aumento de los niveles de glucosa en las células. Curiosamente, los niveles de PPAR-delta del ARN mensajero y de proteínas, así como los de un gen regulado por PPAR-delta, aumentaron significativamente en los macrófagos infectados por 'S. typhimurium', lo que sugiere que la Salmonella tiene una forma de manipular los macrófagos para aumentar la actividad de PPAR-delta y, proporcionalmente, los niveles de glucosa en la célula.
