MADRID, 13 Jun. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman de la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos, han identificado un jugador molecular clave en el cáncer de mama recurrente, un hallazgo que sugiere posibles nuevas estrategias terapéuticas y que publica 'Cancer Cell'.
El estudio, realizado en un modelo animal en el laboratorio de Lewis A. Chodosh, presidente de Biología del Cáncer y director de Genética del Cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer Familia Abramson, implica a la proteína supresora de tumores Par-4 en el cáncer de mama recurrente.
Par-4 está subregulada en los tumores recurrentes y al disminuir la expresión del gen acelera la recurrencia del tumor en un modelo de ratón de cáncer de mama recurrente. Por el contrario, la sobreexpresión Par-4 retrasa la aparición de recidiva tumoral.
Los datos de los pacientes de cáncer de mama humanos confirman estos resultados, como comprobaron los autores de la investigación al analizar los tumores de los pacientes de I-SPY 1 ensayo, un ensayo clínico que mide los patrones de expresión génica del tumor y la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante.
Estos científicos encontraron que la expresión de Par-4 es baja en la "enfermedad residual" (porción de un tumor que sobrevive a la quimioterapia) en comparación con el tumor primario antes del tratamiento y que las mujeres con bajos niveles de Par-4 en sus tumores primarios tienden a responder peor al tratamiento y tienen más probabilidades de experimentar una recaída.
El estudio, dirigido por James V. Alvarez, y sus colegas, analizó aparte el papel de Par-4 usando un modelo de ratón de cáncer de mama recurrente. En este modelo, el encendido del oncogén HER2/neu en ratones, que se activa en aproximadamente el 20 por ciento de los cánceres de mama humanos, induce la formación de un tumor primario de mama.
Posteriormente, el apagado de HER2/neu en un tumor que ha surgido provoca que desaparezca esencialmente imitando el tratamiento de cánceres primarios de mama humanos con el agente anti-HER2/neu, Herceptin. Pero, como en muchos pacientes humanos, en algún momento de las semanas y meses posteriores a la regresión del tumor, los tumores vuelven a menudo, tanto en el de mama, así como en sitios secundarios, tales como los pulmones.
Mediante el estudio de estos tumores primarios y recurrentes vinculados, Alvarez, Chodosh, y sus colegas encontraron que la expresión de Par-4 se ha marcado en los tumores recurrentes en relación con los tumores primarios. Cuando examinaron los datos de expresión génica de muestras de cáncer de mama humano, encontraron que la baja expresión de Par-4 se asoció con un mayor riesgo de recurrencia y una peor respuesta a la terapia neoadyuvante, la quimioterapia antes de la cirugía. Una mala respuesta a la terapia neoadyuvante se asoció con un mayor riesgo de recurrencia.
Basándose en estos hallazgos, el equipo lanza la hipótesis de que las células que regulan negativamente Par-4 pueden ser más hábiles para sobrevivir al tratamiento quimioterapéutico del tumor primario, y eso es precisamente lo que encontraron. Cuando compararon las células que expresan niveles normales de Par-4 con células que tenían regulado a la baja el gen, encontraron que son las células con bajos niveles de Par-4 las que persisten después del tratamiento, por lo que estas células están disponibles para dar lugar a los tumores recurrentes en el futuro.
Posteriormente, el equipo preguntó qué hace Par-4 en realidad para prevenir la recurrencia del cáncer de mama y encontraron en sus modelos de ratón que cuando HER2/neu está apagado y los tumores primarios contraidos, la expresión de Par-4 crece. Esto causa un defecto en la división celular, la producción de células con más de un núcleo, que a su vez, conduce a la muerte celular. Las células que tienen subregulado Par-4 fail son capaces de escapar de este proceso de multinucleación, lo que les permite sobrevivir a la terapia y, con el tiempo, dan lugar a un tumor recurrente.
La conclusión, según Alvarez, es que la regulación baja de Par-4 es a la vez un paso necesario y suficiente para la recurrencia del tumor de mama. "La regulación a la baja de Par-4 permite que las células tumorales sobrevivan a la regresión del tumor causada por la inhibición del oncogén o la quimioterapia", afirma este experto.
Esta conclusión sugiere que las estrategias que aumentan la expresión de Par-4 en los tumores podrían tener beneficios terapéuticos. De hecho, llevar Par-4 a la parte posterior de las células del tumor recurrente dio lugar a su muerte rápida.
Los investigadores pueden identificar la ruta bioquímica que controla Par-4, o moléculas que pueden modular la actividad de Par-4 directamente, lo que puede ayudar aumentar la eficacia de la terapia neoadyuvante de los tumores primarios, así como el tratamiento de cánceres de mama recurrentes con mayor eficacia, señala Alvarez. El equipo ahora está trabajando en la identificación de las vías que regulan los niveles de Par-4.
