MADRID 29 Ene. (EUROPA PRESS) -
Un grupo de investigadores dirigidos por el doctor Mariano Barbacid ha descubierto el motivo del fracaso de fármacos contra cánceres causados por mutaciones en KRAS, oncogenes causantes de más del 20 por ciento de todos los tumores humanos, especialmente los adenocarcinomas de pulmón y páncreas, dos de los cánceres con peor pronóstico.
A finales del año pasado la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó sotorasib, el primer inhibidor de KRAS, pero que solo actúa en aquellos oncogenes activados por la mutación G12C, una de las más de 20 distintas mutaciones que activan este oncogén.
Dada la dificultad de bloquear KRAS directamente, la industria farmacéutica ha intentado inhibir este oncogén diseñando inhibidores contra las proteínas responsables de transmitir su actividad oncogénica (efectores). La mayoría de estos efectores son quinasas, un tipo de enzimas que pueden ser fácilmente abordables desde un punto de vista farmacológico.
Desgraciadamente, ninguno de los inhibidores generados contra la actividad quinasa de estos efectores ha podido ser aprobado por la FDA debido, bien a su falta de actividad terapéutica, bien a sus inaceptables toxicidades.
Ante esto, el equipo del doctor Barbacid, utilizando técnicas de manipulación génica en modelos animales, ha proporcionado una explicación científica a estos fracasos al demostrar que la eliminación de estos efectores induce una toxicidad en el aparato digestivo de los ratones de tal magnitud que causa su muerte en pocos días.
Además, un análisis de los distintos efectores de los oncogenes KRAS, les ha permitido identificar una posible excepción. Tal y como se publicó en dos trabajos aparecidos en 'Cancer Cell' en 2018 y 2019, la eliminación selectiva de un efector directo de KRAS, la quinasa RAF1, producía un importante efecto terapéutico en tumores de pulmón y de páncreas (en este último caso, en combinación con la eliminación de una segunda proteína el EGFR) sin inducir serias toxicidades.
En el nuevo trabajo, publicado en la revista 'Cancer Cell', se proporciona una inesperada respuesta a esta aparente contradicción. Y es que, a través de técnicas de manipulación génica se ha demostrado que la actividad terapéutica resultante de la eliminación de RAF1 no se debe a la falta de actividad quinasa sino a la inhibición de su actividad anti-apoptótica, una actividad independiente de las propiedades enzimáticas de RAF1.
En otras palabras, la inhibición de la actividad quinasa de RAF1 no induce ningún efecto terapéutico. "La importancia de estos resultados se va a ver plasmada en los cambios de estrategia que la industria farmacéutica va a empezar a experimentar en los próximos años abandonando la generación de inhibidores de la actividad quinasa de RAF1 para concentrarse en el diseño de 'degrons', una nueva clase de moléculas químicas capaces de inducir la degradación selectiva de proteínas implicadas en cáncer", ha explicado Barbacid.
