MADRID, 23 Mar. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, pueden haber encontrado una manera de resolver un problema que afecta a un grupo de medicamentos llamados inhibidores de las integrinas que imitan a los ligandos, que tienen el potencial de tratar enfermedades que van desde ataques del corazón a la metástasis del cáncer. En la investigación, que se publicará en 'Nature Structural & Molecular Biology', los autores ofrecen una base estructural para el diseño de inhibidores de la integrina nuevos y más seguros.
Las integrinas son proteínas receptoras que se encuentran en la superficie de las células que determinan si éstas se adhieren a las células adyacentes y la matriz extracelular circundante. En circunstancias normales, las integrinas sólo se activan, uniéndose a otras células o moléculas extracelulares, en respuesta a señales específicas de dentro de la célula.
Si las integrinas se vuelven hiperactivas, las células llegan a estar demasiado "pegajosas", lo que conduce a la obstrucción de las arterias, la inflamación patológica, el crecimiento excesivo del tejido llamado fibrosis o la propagación del cáncer.
Los medicamentos actuales desarrollados para inhibir la activación de la integrina mediante la imitación de la forma de los ligandos, las moléculas que interactúan con los receptores, han tenido efectos no deseados en algunos pacientes y, como resultado, sólo un puñado ha recibido la aprobación de la agencia norteamericana del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés).
"Las integrinas tienen una capacidad intrínseca de cambiar de forma cuando pasan de un estado inactivo a un estado activo, pegajoso", explica el autor de este estudio, M. Amin Arnaout, director del Programa de Biología de Leucocitos del MGH y el Programa de Inflamación y Biología Estructural.
"Desafortunadamente, en algunas circunstancias, los inhibidores de la integrina que se han desarrollado hasta la fecha pueden inducir este cambio de forma, pero el uso de estos fármacos ha producido efectos secundarios graves, a veces mortales, como el sangrado excesivo", añade.
En su búsqueda de medicamentos que no induzcan estas complicaciones, el equipo de MGH se centró en una proteína de la matriz extracelular llamada fibronectina, que se une a una integrina denominada avbeta3. Su análisis estructural detallado de la unión entre avbeta3 y diversas formas de FN10, la molécula de fibronectina que interactúa con avbeta3, identificó una versión de alta afinidad de FN10 que se une con más fuerza que la forma común sin causar la activación involuntaria del receptor.
Este primer informe de la estructura atómica tridimensional de una integrina de unión con una molécula que imita al ligando que no causa activación involuntaria podría permitir el diseño de una nueva generación de inhibidores de integrina sin las complicaciones que han limitado hasta ahora su aplicación.
