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MADRID, 5 Feb. (EUROPA PRESS) -
Un mecanismo molecular clave impulsa el crecimiento del cáncer de células hepáticas a la vez que suprime la respuesta inmunitaria del organismo al tumor, según un equipo de investigación dirigido por investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), el Hospital Universitario de Tubinga (ambos en Alemania) y el Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys de La Jolla, Estados Unidos.
No obstante, los resultados, que se publican en la revista 'Nature', también muestran que este mismo mecanismo podría ayudar a identificar pacientes con una respuesta especialmente buena a la inmunoterapia en el futuro, abriendo así el camino a nuevos enfoques terapéuticos.
El cáncer de células hepáticas es particularmente difícil de tratar y es uno de los cánceres más mortales a nivel mundial. Se desarrolla como resultado de la inflamación crónica y el consiguiente estrés celular crónico, desencadenado, por ejemplo, por trastornos metabólicos. Por ejemplo, un exceso de proteínas defectuosas puede sobrecargar las células hepáticas, que intentan protegerse mediante una respuesta al estrés. Una de las señales de alarma que activa esta autoprotección es la proteína ATF6a.
El equipo internacional dirigido por Mathias Heikenwälder, de la Universidad de Tubinga y el DKFZ, ha investigado si la activación de ATF6a está implicada en el desarrollo del cáncer de hígado. "Hemos descubierto que la activación permanente de ATF6a no protege a la célula a largo plazo", resume Heikenwälder. "Por el contrario, el estrés celular crónico impulsa la aparición del cáncer de hígado y, al mismo tiempo, crea un entorno en el que las células inmunitarias pierden su función".
El equipo de Heikenwälder analizó amplios conjuntos de datos de pacientes con cáncer de hígado y muestras de tejido de colecciones internacionales. De esta forma, descubrieron que los tumores con alta actividad de ATF6a son más agresivos, crecen más rápido y se asocian con un pronóstico de supervivencia significativamente peor. Al mismo tiempo, la respuesta inmunitaria en estos tumores y sus alrededores se ve gravemente suprimida.
Los linfocitos T citotóxicos, cuya función real es reconocer y destruir las células cancerosas, se ven particularmente afectados por esta inmunosupresión. En los tumores con ATF6a-activo, estos linfocitos T son numerosos, pero funcionalmente están "agotados". La causa es una profunda reprogramación metabólica de las células cancerosas: consumen grandes cantidades de glucosa. Esto priva a las células inmunitarias de los nutrientes que necesitan para funcionar eficazmente.
Un mecanismo clave en este proceso es la supresión de la enzima FBP1, que normalmente favorece la producción de glucosa en el hígado y también actúa como supresor tumoral. Sin embargo, ATF6a bloquea la expresión del gen FBP1, con consecuencias de gran alcance: aumenta la degradación de azúcares mediante la glucólisis, aumenta el estrés celular y se suprime la respuesta inmunitaria.
En varios modelos murinos (en ratones), los investigadores demostraron que la activación permanente de ATF6a por sí sola es suficiente para desencadenar inflamación hepática crónica y, en última instancia, cáncer de hígado. Por el contrario, se desarrollaron significativamente menos tumores cuando se desactivó ATF6a en las células hepáticas.
Cabe destacar que, a pesar de su entorno inmunosupresor, los tumores con actividad ATF6a responden excepcionalmente bien a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). En resumen, estos fármacos liberan los frenos del sistema inmunitario, permitiendo que las células inmunitarias combatan el cáncer de nuevo. En modelos murinos, la terapia con ICI redujo drásticamente la carga tumoral y prolongó la supervivencia de los animales. Los investigadores también descubrieron que, entre los pacientes con cáncer de hígado avanzado, aquellos con alta actividad ATF6a eran particularmente propensos a responder completamente a la inmunoterapia.
"ATF6a es un arma de doble filo", afirma Heikenwälder. "Por un lado, promueve el cáncer de células hepáticas, pero por otro, hace que los tumores sean vulnerables a las inmunoterapias". "Nuestros hallazgos sugieren que ATF6a podría utilizarse en ensayos clínicos de dos maneras: como diana terapéutica y como marcador de estratificación que predice qué pacientes se beneficiarán especialmente de las terapias de puntos de control inmunitario".
Además, gracias a sus hallazgos, los investigadores ven nuevas oportunidades para influir específicamente en las vías metabólicas y fortalecer la defensa inmunitaria contra el cáncer de hígado.
"Nuestro trabajo demuestra la estrecha relación entre el metabolismo, el estrés celular y la respuesta inmunitaria", finaliza Heikenwälder. Este conocimiento es crucial para seguir desarrollando terapias personalizadas para el cáncer de hígado.
