MADRID 7 Feb. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Estados Unidos) han identificado un defecto en el tráfico de proteínas dentro de las células cerebrales que puede ser la base común de las formas no familiares de la enfermedad de Parkinson. El defecto se encuentra en un punto de convergencia de la acción de al menos tres genes diferentes que habían sido implicados en investigaciones previas de la enfermedad de Parkinson.
Considerando que la mayoría de los estudios moleculares se centran en las mutaciones asociadas con raras formas familiares de la enfermedad, estos hallazgos se relacionan directamente con la base común de la forma no familiar de Parkinson, según destacan los autores de esta investigación, publicada este miércoles en la edición digital de la revista 'Neuron'.
La vía defectuosa se llama "retromer", en parte debido a que puede guiar la reutilización de moléculas clave moviéndolas de nuevo desde la superficie celular a los almacenes internos. En este estudio, defectos en la vía retromer también parecen tener efectos profundos en la maquinaria de eliminación de la célula, lo que puede explicar por qué las células de la enfermedad de Parkinson del cerebro en última instancia acumulan grandes agregados de proteína.
Los defectos asociados con el tráfico de Parkinson pueden ser revertidos mediante el aumento de la actividad de la vía retromer, lo que sugiere una posible estrategia terapéutica. Los investigadores también encontraron pruebas de que, incluso en individuos no afectados que simplemente transportan las variantes genéticas comunes asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson, estos cambios moleculares están implicados, lo que apoya la idea de que los enfoques de tratamiento temprano serán importantes en la lucha contra esta patología.
"En conjunto, los resultados sugieren que los fármacos que se dirigen a la vía retromer podrían ayudar a prevenir o tratar el Parkinson", dijo el líder del estudio, Asa Abeliovich, profesor asociado de Patología y Biología Celular y de Neurología en el Instituto Taub para la Investigación sobre el Alzheimer, las enfermedades y el envejecimiento cerebral en la Universidad de Columbia.
En los últimos años, a través de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), los investigadores han identificado cerca de diez variantes genéticas comunes que parecen tener pequeños efectos sobre el riesgo de la forma no familiar de Parkinson, sin embargo, ha sido difícil profundizar en el impacto de estas variantes. "Cuando nos fijamos en el tejido cerebral del paciente en la autopsia, por lo general es demasiado tarde, ya que todas las neuronas de dopamina críticas han quedado atrás y el daño ya está hecho", destacó el doctor Abeliovich.
En el estudio actual, Abeliovich y sus colegas utilizaron una matriz inusualmente amplia de enfoques y encontraron que las variantes comunes en dos genes previamente relacionados con la enfermedad de Parkinson, LRRK2 y RAB7L1, condujeron a un efecto inesperadamente similar en el tejido cerebral humano.
Además, se observaron prominentes cambios celulares en la vía retromer, que están implicados en el tráfico de proteínas desde el aparato de Golgi (que empaqueta proteínas para la entrega a otros componentes celulares) a los lisosomas (que reciclan proteínas y otras moléculas). Las mutaciones que afectan a la vía de retromer también se han encontrado en la enfermedad de Parkinson familiar.
Estudios anteriores han demostrado que las variantes genéticas en los genes relacionados con la función retromer están vinculadas a la enfermedad de Alzheimer y los niveles de componentes en retromer aparecen alterados en los cerebros con enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere un papel más amplio para la disfunción de retromer en enfermedades neurodegenerativas del envejecimiento, según Abeliovich.
El impacto de las variantes RAB7L1 y LRRK2 era evidente incluso en individuos sin signos o síntomas de enfermedad de Parkinson, lo que sugiere que hay un estado previo a la enfermedad en los portadores no afectados de las dos variantes genéticas que favorece la aparición temprana de la patología y que, en teoría, podría ser dirigido terapéuticamente.
Los investigadores también demostraron que la sobreexpresión de una de las variantes, RAB7L1, puede superar los efectos de la otra variante. Del mismo modo, la expresión de VPS35, un gen implicado en la vía retromer, puede suprimir LRRK2 mutante en la patología. "Va a ser interesante buscar fármacos que afectan directamente a estos componentes de retromer o que en general promueven el flujo a través de la vía", concluyó este experto.
