MADRID, 29 May. (EUROPA PRESS) -
Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) dirigido por Joaquim Roca, que trabaja en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona, ha descrito el mecanismo por el cual se relaja la tensión helicoidal del ADN cuando está condensado en los cromosomas. Los resultados de este hallazgo, que contradice la opinión generalizada hasta ahora sobre la función de las topoisomerasas (enzimas que modulan la topología del ADN), se han publicado en la edición digital de la revista científica de la Organización Europea de Biología Molecular ('EMBO Journal').
El descubrimiento repercute en el campo de la biología fundamental, puesto que la tensión en el ADN es un determinante en la regulación de la actividad génica. Además, tiene implicaciones en el ámbito de la biomedicina, al ser la topoisomerasa-II una de las principales dianas de fármacos antitumorales. Roca señala que "todos los procesos de actividad génica se acompañan de alteraciones en la tensión helicoidal del ADN. Como consecuencia, la doble hélice del ADN se retuerce sobre si misma, o superenrolla, tal como ocurre con el cable de un teléfono".
El investigador del CSIC explica que esta tensión llega a ser muy elevada durante los procesos de transcripción y replicación del ADN, debido a que las dos hebras, siempre enlazadas en la doble hélice, se ven forzadas a separarse, de forma parcial o total. Debido a la enorme longitud y a la gran condensación de las moléculas de ADN en los cromosomas, la tensión helicoidal no puede disiparse de forma espontánea. La solución natural al problema la ofrecen las topoisomerasas, que provocan cortes transitorios en las hebras del ADN para relajar su tensión helicoidal.
Hasta ahora se creía que la topoisomerasa-I era la principal relajadora del ADN, mientras que la topoisomerasa-II tenía como única función esencial desanudar y desencadenar el ADN antes de la división celular. El trabajo de este equipo del CSIC demuestra en cambio que la topoisomerasa-II también es la principal relajadora de tensión cuando el ADN está plegado en los cromosomas.
La tensión y la topología del ADN, explica Roca, son elementos que afectan directamente a los patrones de expresión de los genes en cada célula. "Son parámetros que la célula modula para decidir si un gen se activa o no, o también si una célula se duplica o no", matiza. Por lo tanto, una alteración en la actividad de las topoisomerasas podría ser uno de los factores implicados en trastornos genéticos y en el desarrollo de tumores.
DIANAS ANTITUMORALES: 'ÁNGELES' O 'DIABLOS'
La topoisomerasa-II representa una de las principales dianas de fármacos antitumorales. En el proceso de replicación y proliferación celular, estos enzimas cortan y reparan el ADN de manera continua, hasta miles de veces por segundo. Las células tumorales, con un elevado nivel de replicación, tienen por ello mucha actividad de la topoisomerasa-II, que juega tanto un papel de ángel como de diablo, según ilustra el investigador del CSIC.
"Ángeles, porque facilitan la proliferación celular cuando cortan y reparan el ADN. Diablos, porque a veces cortan el ADN y no lo reparan, lo que da lugar a lesiones en éste y alteraciones genéticas", apunta. Los fármacos antitumorales se dirigen precisamente a intentar bloquear la actividad de reparación de las topoisomerasas, para evitar la proliferación de células tumorales.
Las células poseen dos tipos de topoisomerasas capaces de relajar la tensión helicoidal del ADN. Curiosamente, actúan mediante mecanismos muy distintos. La topoisomerasa-I corta una de las dos hebras del ADN. La hebra intacta actúa entonces como pivote y el ADN rota axialmente, tal como lo hace el cable de un velocímetro. La topoisomerasa-II, por su parte, corta simultáneamente las dos hebras del ADN, y permite así que otra doble hélice de ADN cruce a través del corte.
UN 'TRUCO' DE LA MECÁNICA MOLECULAR
Este segundo mecanismo, ejecutado por la topoisomerasa-II, provoca que las hebras de ADN se comporten como las cadenas fantasma que utilizan los magos en sus trucos. En apariencia, un segmento de ADN puede atravesar a otro como si éste no estuviera, gracias a que la enzima le abre un pasillo temporal. La topoisomerasa-II hace desaparecer así, uno a uno, todos los nudos y entrecruzamientos del ADN generados por la tensión helicoidal.
El investigador del CSIC asegura que "un aspecto fascinante de esta investigación con topoisomerasas es su carácter multidisciplinar". "Han de combinarse elementos de topología, mecánica clásica, biofísica, enzimología y genética. Sólo así se pueden vislumbrar los refinados mecanismos de organización y dinámica que permiten plegar las enormes moléculas de ADN en el minúsculo espacio intracelular", concluye.
