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Diseñan una estrategia para combatir enfermedades como el síndrome de Rett

Estrategia contra el síndrome de Rett
SISSA
Publicado 21/12/2016 7:21:39CET

   MADRID, 21 Dic. (EUROPA PRESS) -

   Aunque nuestros genes normalmente vienen en pares (uno en cada cromosoma homólogo), a veces uno de ellos falta y el "sobreviviente" es incapaz de hacer todo el trabajo, un fenómeno llamado "haploinsuficiente", que puede dar lugar a enfermedades muy graves como el síndrome de Rett.

   Un equipo de expertos de la 'Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati' (SISSA), en Triste, Italia, ha adoptado con éxito una posible estrategia: el uso de técnicas de vanguardia para estimular el gen sobreviviente con el fin de que haga también el trabajo del gen que falta.

   Hasta ahora, la técnica -detallada en un artículo que se publica en 'Scientific Reports'-- sólo se ha aplicado a un gen específico, cuya haploinsuficiencia causa una enfermedad rara llamada síndrome de Rett. Sin embargo, el método es también un enfoque general que puede aplicarse potencialmente a todas las haploinsuficiencias que, en conjunto, afectan a un número considerable de personas en todo el mundo, pero para las cuales no se han desarrollado tratamientos válidos hasta el momento.

   Cuando se manifiesta una haploinsuficiencia, especialmente cuando se trata de genes que tienen una función importante en el sistema nervioso central, puede llevar a enfermedades muy graves, como el síndrome de Rett, que provoca un severo retraso mental progresivo relacionado con el gen FOXG1. Un grupo de investigadores de SISSA, dirigido por Antonello Mallamaci, ha decidido adoptar una estrategia "motivacional" estimulando al gen FOXG1 sobreviviente a trabajar más para compensar la ausencia del gen perdido.

   "Utilizando vectores virales para insertar en neuronas fragmentos de ARN dirigidos a las secuencias reguladoras del gen, estimulamos suavemente el gen para hacer más trabajo, en particular casi el doble", explica Mallamaci. "No queremos que el gen haga más que eso. Si funcionara, digamos, tres veces más, podría causar daños aún peores", matiza. De hecho, se sabe que cuando existen tres copias de FOXG1, es decir, una más de lo normal, se desarrolla el síndrome de West, que es quizás aún peor, ya que provoca una forma grave de epilepsia. "Por lo tanto, es vital que el gen que estimulamos no supere el doble de la cantidad normal de trabajo", añade.

   El método adoptado por el grupo de Trieste es una solución "astuta" a los problemas de tratamiento planteados por estas enfermedades. "Estimular el gen normal nos permite preservar su regulación endógena natural --explica Mallamaci--. De hecho, los genes no se expresan en todas partes y con la misma intensidad: por el contrario, en muchos tejidos corporales se silencian, en otros su actividad es modulada en el tiempo con gran precisión. Si su regulación se interrumpiera, es fácil imaginar el caos que esto generaría".

ALIENTAN AL GEN PRESENTE A TRABAJAR EL DOBLE

   El equipo realizó varias pruebas. En primer lugar, in vitro, los científicos verificaron si la estimulación a través del ARN promotor era capaz de amplificar la actividad del gen sólo donde se necesitaba. "FOXG1 sólo está activo en el cerebro anterior y no queremos de ninguna manera que actúe en otra parte del sistema nervioso o el cuerpo", explica Mallamaci.

   "Las pruebas dieron resultados positivos: después de la estimulación, el gen siguió expresándose sólo en las células donde previamente había estado activo y se mantuvo en silencio en los tejidos donde normalmente no funciona. Es muy importante que la actividad observada aumentó por un factor no muy lejos de 2, es decir, esa 'doble' expresión que estábamos tratando de lograr", subraya.

   La segunda prueba, también in vitro, demostró que los mecanismos reguladores endógenos del gen vinculados con la actividad eléctrica de las neuronas que la expresan no se alteran por la estimulación con ARN. "Vimos un aumento en la actividad del gen, pero la forma de la curva del tiempo-actividad se mantuvo básicamente sin cambios, lo que indica claramente que la regulación sigue siendo la misma", explica la coautora del estudio Cristina Fimiani, estudiante de doctorado en Genética Funcional y Estructural de SISSA.

   El tercer paso fue ver si la estimulación también funcionaba in vivo. "La prueba se realizó en ratones sanos y encontramos que la estimulación era aún más eficaz in vivo que in vitro", concluye Mallamaci. "Todavía estamos al principio de un proceso clínico muy largo que podría llevar algún día al tratamiento -matiza--. Sin embargo, los resultados son muy claros y definitivamente nos animan a continuar esta línea de investigación. Los próximos pasos serán pruebas in vivo en modelos animales afectados por la enfermedad".

   La enfermedad de Rett es rara y afecta sólo a un pequeño número de pacientes, por lo que no atrae la atención ni las inversiones de las principales compañías farmacéuticas", lamenta Mallamaci. "Pero, juntas, las haploinsuficiencias afectan a mucha gente. La metodología que presentamos en este estudio es por lo tanto una prueba para un método general capaz de combatir el gran número de haploinsuficiencias que afectan al sistema nervioso, y una vez desarrollado podría ser fácilmente adaptado a diferentes genes".

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