El gen ApoE4 podría tener la clave contra el Alzheimer

Cerebro, Alzheimer.
FLICKR/NEIL CONWAY
Actualizado 22/09/2017 10:03:09 CET

   MADRID, 22 Sep. (EUROPA PRESS) -

   Hace casi un cuarto de siglo, se identificó una variante genética conocida como ApoE4 como un importante factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, que aumenta las posibilidades de una persona de desarrollar la patología neurodegenerativa hasta 12 veces.

   Sin embargo, nunca estuvo claro por qué la variante ApoE4 era tan peligrosa. Cuando la proteína ApoE4 está presente, se acumulan en el cerebro agregados de la proteína beta-amiloide; pero estos grupos no matan las células cerebrales o conducen a los síntomas característicos de Alzheimer, como pérdida de memoria y confusión.

   Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, en Estados Unidos, demuestra que la presencia de ApoE4 exacerba el daño cerebral causado por enredos tóxicos de una proteína diferente asociada al Alzheimer: tau. En ausencia de ApoE, los enredos de tau enredos hacen muy poco daño a las células cerebrales.

   Los hallazgos, que se detallan en un artículo publicado en la revista 'Science', sugieren que dirigirse a ApoE podría ayudar a prevenir o tratar el daño cerebral presente en la enfermedad de Alzheimer, para el que actualmente no hay terapias eficaces.

   "Una vez que tau se acumula, el cerebro se degenera", apunta el autor principal David Holtzman, profesor y jefe del Departamento de Neurología en la Universidad de Washington St. Louis. "Lo que encontramos fue que cuando la ApoE está allí, amplifica la función tóxica de tau, lo que significa que, si podemos reducir los niveles de ApoE, podremos detener el proceso de la enfermedad", augura.

   El Alzheimer, que afecta a una de cada diez personas mayores de 65 años, es el ejemplo más común de una familia de enfermedades llamadas tauopatías. El grupo también incluye la encefalopatía traumática crónica, que afecta a boxeadores profesionales y futbolistas, y varias otras enfermedades neurodegenerativas.

   Para averiguar qué efecto tienen las variantes de ApoE en las tauopatías, Holtzman y el estudiante graduado Yang Shi y sus colegas se dirigieron a ratones modificados genéticamente que llevan una forma mutante de tau humana propensa a formar enredos tóxicos.

   Utilizaron ratones que carecían de su propia versión del gen ApoE de ratón o lo reemplazaron con una de las tres variantes del gen ApoE humano: ApoE2, ApoE3 o ApoE4. En comparación con la mayoría de las personas que tienen la variante más común ApoE3, las personas con ApoE4 están en alto riesgo de desarrollar Alzheimer, y aquellos con ApoE2 están protegidos de la enfermedad.

UN GEN INNECESARIO PARA EL FUNCIONAMIENTO CEREBRAL

   En el momento en que los ratones tenían nueve meses de edad, los que llevaban las variantes de ApoE humanas tenían daño cerebral generalizado. El hipocampo y la corteza entorrinal, importantes para la memoria, se encogieron, y el espacio lleno de líquido del cerebro se había ampliado donde habían estado las células muertas. Los ratones ApoE4 presentaron la neurodegeneración más grave, y ApoE2 la que menos. Los ratones que carecían de ApoE totalmente demostraron no tener prácticamente ningún daño cerebral.

   Además, las células inmunitarias en los cerebros de ratones con ApoE4 activaron un conjunto de genes relacionados con la activación e inflamación mucho más fuertemente que los de ratones ApoE3. Las células inmunes de ratones que carecían de ApoE apenas se activaron.

   "ApoE4 parece estar causando más daño que las otras variantes porque está provocando una respuesta inflamatoria mucho mayor y es probable que la inflamación esté causando lesiones --argumenta Holtzman--. Pero todas las formas de ApoE --incluso ApoE2-- son perjudiciales en cierta medida cuando tau se está agregando y acumulando. Lo mejor parece ser en este entorno no tener ApoE en absoluto en el cerebro".

   Para averiguar si ApoE en personas exacerba de manera similar el daño neuronal provocado por tau, los científicos colaboraron con Bill Seeley, de la Universidad de California en San Francisco. Seeley identificó muestras de autopsia de 79 personas que habían muerto de tauopatías distintas de la enfermedad de Alzheimer en los últimos diez años. Los investigadores examinaron cada cerebro para detectar signos de lesión y tomaron nota de las variantes de la ApoE del difunto, detectando que, en el momento de la muerte, las personas con ApoE4 tenían más daño que aquellas que carecían de ApoE4.

   ApoE transporta el colesterol alrededor del cuerpo a través del torrente sanguíneo. Unos pocos individuos raros carecen de un gen ApoE funcional. Estas personas tienen niveles muy altos de colesterol y, si no son tratados, mueren jóvenes de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la falta de ApoE en sus cerebros no crea problemas obvios. "Hay gente que no tiene ApoE y está bien cognoscitivamente --destaca Holtzman--. No parece ser necesario para la función cerebral normal."

   Estos hallazgos sugieren que la disminución de ApoE específicamente en el cerebro podría retardar o bloquear la neurodegeneración, incluso en personas que ya han acumulado enredos de tau. La mayoría de las terapias de investigación para la enfermedad de Alzheimer se han centrado en beta amiloide o tau y ninguna ha tenido éxito aún a la hora de cambiar el rumbo de la enfermedad. Según Holtzman, suponiendo que estos resultados sean replicados por otros, la reducción de la ApoE en el cerebro en personas que están en las primeras etapas de la enfermedad podría prevenir una mayor neurodegeneración.