MADRID, 1 Dic. (EUROPA PRESS) -
Un cambio en el código de ADN de un gen que desempeña un papel clave en las defensas inmunitarias del cerebro puede impedir que las células relacionadas eliminen los cúmulos de proteínas, según muestra un nuevo estudio realizado en ratones publicado online en la revista 'Alzheimer's and Dementia'.
La acumulación de estos cúmulos, también llamada placa, desencadena una respuesta inmunitaria que puede matar a las células cerebrales y provocar la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. Según los autores del estudio, los nuevos hallazgos podrían ofrecer un nuevo objetivo potencial para las terapias que afectan directamente a la mutación genética.
El gen en cuestión, el inositol polifosfato-5-fosfatasa D (INPP5D), contiene instrucciones para la creación de enzimas que impulsan a las células inmunitarias llamadas microglía a engullir la placa, trozos dañados de células cerebrales, así como bacterias y virus. Aunque estudios anteriores han relacionado este gen con la enfermedad de Alzheimer, su función específica en la enfermedad no está clara.
El estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU) y de la Facultad de Medicina Icahn del Monte Sinaí (Estados Unidos), ha demostrado que, en tan sólo tres meses, los ratones modificados genéticamente para que carecieran del gen INPP5D en su microglía desarrollaban un 50% más de depósitos de placas que los ratones con microglía normal, y que las placas de los ratones con la mutación tenían un tamaño medio mayor.
"Nuestros hallazgos aportan nuevas pruebas de que la inositol polifosfato-5-fosfatasa D desempeña un papel fundamental a la hora de permitir que las células microgliales defiendan el cerebro contra la acumulación de placas", afirma el coautor del estudio, el doctor Philip Hasel, investigador postdoctoral del Instituto de Neurociencia de NYU Langone Health.
La investigación también revela que en los ratones que carecen de INPP5D microglial se agrupaban más microglías alrededor de los sitios de la placa, aunque los autores del estudio esperaban inicialmente que ocurriera lo contrario. Una posible explicación, dicen, es que las células inmunitarias que no funcionan bien ya no pueden digerir eficazmente la placa que ingieren y, en consecuencia, se recluta más microglía para eliminar los depósitos.
Hasel añade que el INPP5D no fue el único gen explorado en la investigación. Los autores del estudio también relacionaron por primera vez un grupo de genes con la acumulación de placa cuando descubrieron que en los ratones deficientes en INPP5D, más de la mitad de los genes de este grupo estaban activos en células estrechamente relacionadas con la placa. En particular, se sabe que este grupo produce moléculas que desencadenan la inflamación en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y varias formas de demencia.
Para la investigación, los investigadores eliminaron el INPP5D de la microglía, dejando el gen intacto en el resto del animal. Este proceso les permitió ver mejor el impacto específico del gen ausente en el tejido cerebral. A continuación, midieron la acumulación de placas y el comportamiento de la microglía aproximadamente tres meses después.
A continuación, el equipo del estudio midió la actividad de los genes en muestras de tejido cerebral de roedores para determinar cómo interactúa el INPP5D con otros genes. Compararon estos resultados con investigaciones anteriores en humanos con enfermedad de Alzheimer, observando los mismos cambios genéticos en el grupo de genes vinculados a la placa. Esto sugiere que el grupo puede desempeñar un papel similar en la muerte de las células cerebrales en nuestra propia especie, dice Hasel.
"Estos resultados ponen de relieve la importancia de asegurar que la inositol polifosfato-5-fosfatasa D y las enzimas que produce estén funcionando eficazmente para prevenir la acumulación de placas --destaca el coautor del estudio y neurocientífico Shane Liddelow--. En el futuro, los expertos podrían adaptar las terapias en torno a este gen para frenar potencialmente la progresión de afecciones como la enfermedad de Alzheimer, el glaucoma y la esclerosis múltiple".
Liddelow, profesor adjunto de los departamentos de Neurociencia y Fisiología y Oftalmología de la NYU Langone, advierte de que los autores del estudio eliminaron por completo el INPP5D en la microglía de los ratones, mientras que los humanos con la enfermedad de Alzheimer aún conservan una versión mutada del gen.
También señala que, dado que el equipo de investigación sólo observó una instantánea en el tiempo, sigue sin estar claro si el aumento de la acumulación de placas y los cambios en el comportamiento de la microglía también se producen en otras etapas del trastorno.
Según Liddelow, que también es miembro del Instituto de Neurociencia de la NYU Langone, el equipo del estudio tiene previsto examinar exactamente cómo funciona mal la microglía en ausencia de INPP5D e identificar otros genes que puedan estar implicados en la regulación de estas células inmunitarias.
