MADRID, 16 Ene. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (Estados Unidos) han descubierto cómo un gen involucrado en la regulación de los receptores hormonales puede contribuir a la resistencia a los medicamentos en algunos pacientes con cáncer de próstata.
Sus hallazgos, publicados en la revista 'eLife', sugieren que se podría explorar la posibilidad de interrumpir la actividad específica del gen 'GREB1' para desarrollar terapias más efectivas en el futuro contra este tumor.
Los andrógenos, una hormona masculina, estimulan el crecimiento de las células del cáncer de próstata. Se han desarrollado terapias hormonales (o 'antiandrógenos') para contrarrestar esta actividad. Estos tratamientos, que se dirigen a una molécula de proteína activada por la hormona, el receptor de andrógenos (AR), son efectivos contra el cáncer de próstata avanzado, pero se ven obstaculizados por un tipo de resistencia farmacológica denominada cáncer de próstata resistente a la castración (CPPC). La causa más común de esta resistencia es un aumento tanto en la cantidad como en la actividad de AR.
Estudios anteriores han demostrado que los aumentos o las mutaciones en AR están presentes en más del 50 por ciento de los pacientes con CRPC, y que los aumentos en AR se asocian con una mayor resistencia a los inhibidores de AR de próxima generación: abiraterona y enzalutamida.
"Los estudios también han revelado varias diferencias en la actividad AR en el cáncer de próstata. En particular, estas diferencias se producen en ausencia de alteraciones genéticas en AR, que generalmente solo se encuentran en el cáncer de próstata resistente a la castración. Una posible explicación es que la actividad de la AR es fomentada por los coactivadores, otros genes y proteínas que ayudan a la función de la AR, y queríamos ver si este es el caso", explica el primer autor del estudio, Eugine Lee.
Lee y su equipo primero aislaron células de cáncer de próstata con actividad AR baja frente a alta. Encontraron que aquellos con alto rendimiento de AR tienen sensibilidad reducida a la enzalutamida, en ausencia de cambios en la expresión de la proteína AR. Después, identificaron tres genes que eran más activos en células con alto rendimiento de AR: 'GREB1', 'KLF8' y 'GHRHR'. "De estos genes, dimos prioridad a GREB1 para una mayor investigación porque tiene niveles de expresión más altos en tumores de próstata primarios con alta actividad de AR", puntualiza Lee.
Su análisis mostró que 'GREB1' aumenta la actividad de AR a través de un nuevo mecanismo de dos partes: se une a AR y promueve su actividad mediante el reclutamiento de coactivadores de AR. Además, mejora la eficiencia de la unión de AR al ADN, lo que mejora aún más la actividad de AR. El equipo descubrió que la inhibición de 'GREB1' convertía las células con un alto rendimiento de AR en un estado de bajo rendimiento y mejoraba la efectividad del tratamiento con enzalutamida.
"En conjunto, nuestros resultados implican a 'GREB1' como un amplificador de la actividad AR que contribuye a la progresión del cáncer de próstata y promueve la resistencia a los antiandrógenos en los modelos de enfermedad", concluye el autor principal y investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Charles Sawyers.
