Publicado 04/03/2021 07:38CET

¿Por qué el gen APOE4 aumenta el riesgo de Alzheimer?

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   MADRID, 4 Mar. (EUROPA PRESS) -

   Uno de los factores de riesgo genéticos más importantes para desarrollar la enfermedad de Alzheimer es un gen llamado APOE4, que es portado por casi la mitad de todos los pacientes con Alzheimer. Un nuevo estudio del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) muestra que este gen tiene efectos generalizados sobre la capacidad de las células cerebrales para metabolizar los lípidos y responder al estrés.

   En estudios de células cerebrales humanas y células de levadura, los investigadores encontraron que el gen APOE4 altera significativamente la capacidad de las células cerebrales para llevar a cabo sus funciones normales. También demostraron que el tratamiento de estas células con colina adicional, un suplemento ampliamente disponible que se considera seguro para el uso humano, podría revertir muchos de estos efectos.

   Los investigadores esperan que sus hallazgos conduzcan a estudios clínicos de colina en personas portadoras del gen APOE4, que representan alrededor del 14 por ciento de la población general. Los ensayos anteriores que analizaron los efectos de la colina en la cognición mostraron resultados mixtos, pero esos ensayos no estaban dirigidos específicamente a personas con el gen APOE4.

   "Lo que realmente nos gustaría ver es si en la población humana, en los portadores de APOE4, si toman suplementos de colina en una cantidad suficiente, si eso los retrasaría o les daría alguna protección contra el desarrollo de la demencia o la enfermedad de Alzheimer", dice Li- Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT.

   Tsai y la fallecida Susan Lindquist, exdirectora del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del MIT, son los autores principales del estudio, publicado en la revista 'Science Translational Medicine'. Los tres autores principales del artículo son los antiguos posgraduados del Whitehead y del MIT Grzegorz Sienski y Priyanka Narayan, y la actual posgraduada del MIT Julia Maeve Bonner.

   El gen humano de APOE, o apolipoproteína E, presenta tres versiones. Mientras que APOE4 está relacionado con un mayor riesgo de Alzheimer, APOE2 se considera protector y APOE3, la variante más común, es neutral.

   Se sabe que el APOE está involucrado en el metabolismo de los lípidos, pero su papel en el desarrollo del Alzheimer no ha sido claro, dice Tsai. Para tratar de aprender más sobre esta conexión, los investigadores crearon células madre pluripotentes inducidas por humanos que portan el gen APOE3 o APOE4 en un trasfondo genético por lo demás idéntico. Luego estimularon a estas células para que se diferenciaran en astrocitos, las células cerebrales que producen la mayor cantidad de APOE.

   Los astrocitos APOE4 mostraron cambios dramáticos en la forma en que procesan los lípidos en comparación con APOE3. En los astrocitos APOE4, hubo una acumulación significativa de lípidos neutros y colesterol.

   Estos astrocitos también acumulaban gotitas que contenían un tipo de lípidos llamados triglicéridos, y estos triglicéridos tenían muchas más cadenas de ácidos grasos insaturados de lo normal. Todos estos cambios alteran el equilibrio lipídico normal dentro de las células. Los autores también observaron alteraciones lipídicas dependientes de APOE4 en otra importante célula cerebral, la microglía.

   "Cuando se compromete la homeostasis de los lípidos, se ven afectados muchos procesos muy esenciales, como el tráfico intracelular, el tráfico vesicular y la endocitosis. Muchas de las funciones esenciales de las células se ven comprometidas", dice Tsai.

   "Este equilibrio es realmente importante para que las células puedan realizar funciones normales como generar membranas, etc., pero también para poder absorber el estrés --añade Bonner--. Creemos que una de las cosas que está sucediendo es que estas células son menos capaces de absorber el estrés porque ya se encuentran en este estado de desregulación de lípidos elevada".

   Los investigadores también encontraron que las células de levadura diseñadas para expresar la versión humana de APOE4 mostraban muchos de los mismos defectos. Usando estas células, realizaron un cribado genético sistemático para determinar la base molecular de los defectos observados en las células APOE4.

    Esta prueba demostró que la activación de una vía que normalmente produce fosfolípidos, un componente esencial de las membranas celulares, puede revertir algunos de los daños observados en las células APOE4. Esto sugiere que la APOE4 aumenta de alguna manera la necesidad de la síntesis de fosfolípidos.

   Los investigadores también encontraron que el cultivo de células de levadura APOE4 en un medio de crecimiento muy rico en nutrientes les ayudó a sobrevivir mejor que las células de levadura APOE4 cultivadas en el medio de crecimiento típico. Otros experimentos revelaron que el nutriente que ayudó a las células APOE4 a sobrevivir es la colina, un componente básico que las células utilizan para producir fosfolípidos.

   Luego, los investigadores trataron sus células de astrocitos APOE4 humanos con colina para promover la síntesis de fosfolípidos, y encontraron que también revirtió gran parte del daño que habían visto en esas células, incluida la acumulación de colesterol y gotitas de lípidos.

   Los investigadores ahora han comenzado a estudiar un modelo de ratón de Alzheimer que también está diseñado para expresar el gen APOE4 humano. Esperan investigar si la colina puede ayudar a revertir algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en estos ratones.

   La colina se encuentra naturalmente en alimentos como huevos, carne, pescado y algunos frijoles y nueces. La ingesta mínima recomendada de colina es de 550 miligramos por día para los hombres y 425 miligramos por día para las mujeres, pero la mayoría de la gente no consume tanto, dice Tsai.

   El nuevo estudio ofrece evidencia preliminar de que las personas que portan el gen APOE4 pueden beneficiarse de tomar suplementos de colina, dice, aunque se necesitan ensayos clínicos para confirmarlo.

   "Lo que sugieren nuestros resultados es que si usted es portador de APOE2 o APOE3, incluso si tiene algo de deficiencia de colina, puede sobrellevarlo --explica Tsai--. Pero si usted es portador de APOE4, entonces si no toma suficiente colina, eso tendrá consecuencias más graves. Los portadores de APOE4 son más susceptibles a la deficiencia de colina".

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