Publicado 20/05/2022 18:42

Un nuevo fármaco preclínico podría combatir la depresión, las lesiones cerebrales y los trastornos cognitivos

Archivo - Mujer sentada en un sillón pensado. Depresión.
Archivo - Mujer sentada en un sillón pensado. Depresión. - ISTOCK/ SAM THOMAS - Archivo

MADRID, 20 May. (EUROPA PRESS) -

Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (Estados Unidos) han descrito un novedoso fármaco preclínico que podría tener el potencial de combatir la depresión, las lesiones cerebrales y las enfermedades que deterioran la cognición. El fármaco, que en particular es permeable al cerebro, actúa inhibiendo la enzima quinasa Cdk5.

La Cdk5 es un regulador crucial de la señalización en las neuronas del cerebro. A lo largo de tres décadas de estudio, se ha implicado en afecciones neuropsiquiátricas y neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.

La anulación de la enzima en ratones los hace resistentes al estrés, mejora su cognición, protege a las neuronas de los accidentes cerebrovasculares y los traumatismos craneoencefálicos y disminuye la neurodegeneración.

Aunque los inhibidores de la Cdk5 podrían ofrecer posibles beneficios terapéuticos y nuevas formas de estudiar la función cerebral básica, los compuestos anteriores de primera y segunda generación contra la Cdk5 se bloquean en gran medida en la barrera hematoencefálica que restringe el movimiento de solutos desde la sangre al líquido extracelular del sistema nervioso central. Hasta la fecha, no se ha aprobado ningún inhibidor de la Cdk5 para tratar ninguna enfermedad neuropsiquiátrica o degenerativa.

En un artículo publicado en la revista científica 'Frontiers in Pharmacology', estos investigadores estadounidenses aportan los detalles de su compuesto anti-Cdk5, permeable al cerebro, el 25-106. También demuestran que la administración sistémica del 25-106 altera el neurocomportamiento de los ratones, reduciendo el comportamiento ansioso.

"Como quizás el primer inhibidor sistémico robusto, 25-106 representa una herramienta farmacológica emocionante y ampliable y traducible para estudiar la función de la actividad de Cdk5 en animales de tipo salvaje. Lograr la aplicabilidad sistémica puede considerarse un paso adelante hacia el ensayo de inhibidores de Cdk5 para tratar enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas. Esto proporciona un panorama prometedor para futuros estudios que evalúen los efectos de los inhibidores de Cdk5 permeables al cerebro para combatir el estrés, la ansiedad, la depresión, la adicción, el cáncer y la neurodegeneración", ha comentado James Bibb, principal responsable del estudio.

En el artículo, los investigadores describen la síntesis del inhibidor a base de aminopirazol y utilizan la modelización molecular para demostrar que el 25-106 parece ocupar el mismo bolsillo de unión hidrofóbica que el conocido inhibidor de Cdk5, la roscovitina.

Demostraron que el 25-106 inhibía la actividad de la Cdk5 de forma dependiente de la dosis en rodajas de cerebro estriado ex vivo, y que también penetraba en el cerebro tras su administración sistémica en ratones para inhibir la Cdk5 in vivo. Midieron los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del 25-106 en el plasma sanguíneo y en el cerebro de los ratones, así como la distribución fuera del objetivo del 25-106 en el hígado y los riñones.

Los ratones a los que se les administró el 25-106 por vía sistémica mostraron un comportamiento neuronal modulado en la prueba del laberinto de campo abierto y en la prueba de suspensión de la cola, cambios ansiolíticos que se han relacionado previamente con los ratones knockout de Cdk5.

Descubrieron que el 25-106 es un inhibidor no selectivo tanto de la Cdk5 como de otra cinasa dependiente de ciclina, la Cdk2, pero señalan que se encuentran niveles muy bajos de Cdk2 en el cerebro. Sin embargo, se desconocen los posibles efectos tóxicos o fuera del objetivo de la inhibición sistémica de Cdk2 por el 25-106.