Publicado 05/10/2020 18:00CET

Investigadores rediseñan variantes de la gramicidina, un antibiótico con más de 80 años

El color rosa resalta las ubicaciones de seis aminoácidos que fueron alterados en las versiones sintetizadas de la molécula de gramicidina A. Un equipo del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tokio ha diseñado y analizado más de 4.
El color rosa resalta las ubicaciones de seis aminoácidos que fueron alterados en las versiones sintetizadas de la molécula de gramicidina A. Un equipo del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tokio ha diseñado y analizado más de 4. - IMAGEN DE HIROAKI ITOH. CC-BY.

MADRID, 5 Oct. (EUROPA PRESS) -

Un equipo del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tokio ha diseñado y analizado más de 4.000 análogos artificiales de gramicidina A, uno de los antibióticos más antiguos del mundo en versiones que, en pruebas de laboratorio preliminares, parece ser uno de los medicamentos más seguros y fuertes.

Los médicos y científicos han buscado durante mucho tiempo en el mundo natural sustancias químicas que puedan mejorar la salud humana. Sin embargo, la selección evolutiva optimizó los productos químicos naturales para beneficiar a su huésped, no por seguridad o eficacia en humanos. Este desajuste inspiró a los químicos de la Universidad de Tokio a alterar productos naturales útiles para un uso mejor y más seguro en las personas.

La gramicidina A se descubrió originalmente en las bacterias del suelo y se convirtió en el primer antibiótico fabricado comercialmente a principios de la década de 1940. Los médicos continúan prescribiéndolo en la actualidad como crema o gotas tópicas para algunas infecciones de la piel, los ojos y la garganta, pero no se puede usar como píldora o inyección. La gramicidina A mata las bacterias al perforarse a sí misma a través de la membrana celular, lo que esencialmente permite que la célula se escape y que el mundo se filtre a través de túneles de tamaño nanométrico llamados canales iónicos. Estos canales iónicos no regulados causan el mismo caos en las células humanas cuando se usa gramicidina A dentro del cuerpo.

Los científicos han estado fascinados durante mucho tiempo por la función de canal iónico de la gramicidina A porque los canales iónicos son casi universales entre los seres vivos. Los canales iónicos humanos están involucrados en todo, desde la función cerebral hasta la presión arterial. Aproximadamente 350 análogos artificiales de la gramicidina A se han desarrollado en los últimos 80 años, todos los cuales tienen propiedades similares al original y, por lo tanto, no pueden usarse en humanos.

"Por lo general, la síntesis de productos naturales es una tarea muy difícil y complicada. Hay muchos pasos para fabricar estas moléculas grandes y, al final, los rendimientos sintéticos son muy bajos, por lo que los enfoques sintéticos como la síntesis de un compuesto de una perla que usamos todavía son poco comunes con productos naturales", ha señalado el profesor asistente Hiroaki Itoh, uno de los autores de la publicación de investigación en 'Nature Communications'.

La gramicidina A es una espiral de 15 aminoácidos, los componentes básicos de los péptidos, que son proteínas cortas. Los investigadores seleccionaron estratégicamente seis de esos aminoácidos que podrían modificarse sin perder aspectos esenciales de la estructura normal de la gramicidina A. Cada uno de esos seis aminoácidos podría intercambiarse con cuatro aminoácidos diferentes para cambiar la forma en que el péptido se une, lo que lleva a un total de 4.096 variaciones.

CÓMO HAN CONSEGUIDO EL REDISEÑO

La técnica de síntesis de una cuenta un compuesto comienza con pequeñas perlas de vidrio que sirven como base para unir el primer aminoácido. Los investigadores construyen el péptido uniendo más aminoácidos uno a la vez. Siempre que alcanzan el punto de una variación de aminoácidos, dividen las perlas en porciones iguales correspondientes a los diferentes aminoácidos, luego vuelven a mezclar las perlas y continúan construyendo el péptido.

Después de completar su síntesis, los investigadores colocaron cada cuenta en su propio recipiente y analizaron la función de sus nuevas versiones de gramicidina A. "En realidad, esta fue una operación totalmente manual. Fue una lucha para la estudiante a cargo del proyecto, pero ella es muy trabajadora y logró un gran logro con esta investigación. Considerando la línea de tiempo normal de la química de productos naturales, esto fue rápido", ha explicado Itoh.

La estudiante, Yuri Takada, quien posteriormente recibió su doctorado, es la primera autora del trabajo de investigación y ahora trabaja como investigadora postdoctoral en la Universidad de Cambridge en el Reino Unido.

Los investigadores comenzaron a probar sus nuevas versiones de gramicidina A para determinar su actividad contra la infección bacteriana común estreptococo. A continuación, se evaluó a los de mayor rendimiento para determinar su capacidad potencial para no matar indiscriminadamente células humanas probando sus reacciones con células sanguíneas de conejo y células leucémicas de ratón.

Estas pruebas identificaron alrededor de 10 variaciones de gramicidina A como futuros fármacos antibacterianos prometedores. Los resultados también permitieron a los investigadores identificar cómo los cambios estructurales específicos de los aminoácidos afectan la función general de la molécula. Esta información fundamental de estructura-función es crucial para comprender por qué y cómo funcionan los productos farmacéuticos.

Los investigadores también midieron la capacidad de formación de canales iónicos de las nuevas versiones de gramicidina A con mejor rendimiento. Aunque habían reducido la toxicidad para las células de mamíferos, su capacidad de formación de canales iónicos se mantuvo fuerte. Estas modificaciones sutiles en unos pocos aminoácidos podrían transformar la función formadora de canales iónicos de la gramicidina A de indiscriminada a específica de bacterias.

"Lo más importante es que esta estrategia se puede utilizar para otros tipos de productos naturales y otros compuestos formadores de canales iónicos. Durante mucho tiempo se creyó que era muy difícil realizar una actividad formadora de canales iónicos selectiva de especies, pero nuestro estudio mostró gramicidina A puede tener una actividad muy selectiva para las bacterias. Creo que este pensamiento puede cambiar el estándar de los productos naturales que forman canales iónicos", ha señalado Itoh.

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