MADRID 15 Mar. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio sugiere que el fármaco contra la malaria hidroxicloroquina inhibe las vías que impulsan la resistencia al agente quimioterapéutico cisplatino en los cánceres de cabeza y cuello y restaura los efectos de eliminación de tumores del cisplatino en modelos animales.
Los hallazgos, publicados en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' por científicos de la Universidad de Pittsburgh y del UPMC Hillman Cancer Center, en Estados Unidos, allanan el camino para un ensayo clínico que combina cisplatino e hidroxicloroquina para tratar los cánceres de cabeza y cuello resistentes a la quimioterapia.
"Cuando atiendo a pacientes con cánceres de cabeza y cuello, a menudo veo que la quimioterapia fracasa. El cisplatino es un fármaco quimioterapéutico muy importante, pero la resistencia de los tumores al cisplatino es un problema enorme --explica el coautor principal, el doctor Umamaheswar Duvvuri, cirujano de cabeza y cuello del Centro Oncológico Hillman del UPMC y profesor de otorrinolaringología en la Facultad de Medicina de Pitt--. Mi laboratorio está interesado en comprender los mecanismos de resistencia para poder encontrar mejores formas de tratar a estos pacientes".
Investigaciones anteriores demostraron que una proteína llamada TMEM16A está relacionada con la resistencia al cisplatino en los tumores de los pacientes. La sobreexpresión de esta proteína, que se da en cerca del 30% de los cánceres de cabeza y cuello, también se asocia a una menor supervivencia.
La TMEM16A pertenece a un grupo de proteínas denominadas canales iónicos. Estas proteínas, que se sitúan en la envoltura externa de la célula, proporcionan una vía de paso a los iones de cloruro, que regulan la activación muscular y nerviosa y el transporte de sal y agua. Dado que el transporte de cloruro alterado suele estar relacionado con enfermedades neurológicas y renales como la epilepsia, la fibrosis quística y los cálculos renales, a Duvvuri le sorprendió la relación entre la TMEM16A y el cáncer.
"Siempre ha sido un rompecabezas saber por qué un canal iónico se regula al alza en el cáncer --reconoce--. Esta investigación proporciona pistas importantes para resolver este rompecabezas".
El nuevo estudio sugiere que el TMEM16A promueve la expulsión del cisplatino en los compartimentos celulares llamados lisosomas. En una célula sana, los lisosomas actúan como un sistema de reciclaje y eliminación de residuos, descomponiendo moléculas para su reutilización y expulsando los detritus celulares.
En los tumores que sobreexpresan la TMEM16A, esta proteína impulsa una nueva vía de señalización, potenciando la producción de lisosomas, que secuestran y expulsan el cisplatino de la célula, según la primera autora, la doctora Avani Vyas, asociada postdoctoral en Pitt.
"Demostramos que las células cancerosas tienen un mecanismo activo para desechar los fármacos quimioterapéuticos --añade el coautor Kirill Kiselyov, doctor y profesor asociado de ciencias biológicas en Pitt--. Después de diseccionar este proceso a nivel fundamental e identificar TMEM16A como un nodo crítico, el siguiente paso fue probar si la interrupción de este proceso con hidroxicloroquina podría tener un potencial traslacional".
La hidroxicloroquina es un agente antipalúdico que inhibe la función lisosomal. Para evaluar su potencial en el tratamiento de cánceres resistentes al cisplatino, el equipo implantó primero células cancerosas humanas en la membrana que rodea al embrión en huevos de gallina fertilizados.
Comprobaron que los huevos tratados con hidroxicloroquina y cisplatino presentaban una mayor muerte de las células tumorales que los tratados sólo con cisplatino.
Asimismo, en ratones con tumores derivados de células cancerosas humanas resistentes al cisplatino, la combinación de hidroxicloroquina y cisplatino ralentizó el crecimiento del tumor más que cualquiera de los dos compuestos por separado.
"Estos experimentos sugieren que la hidroxicloroquina tiene un efecto sinérgico con el cisplatino --explica Duvvuri--. Esto es relevante para los pacientes porque la reutilización de la hidroxicloroquina, que es un fármaco existente, nos permitirá trasladar estos hallazgos a la clínica mucho más rápido de lo que podríamos hacerlo con un compuesto nuevo".
Los investigadores están diseñando ahora un ensayo clínico de fase II para tratar a pacientes con cáncer de cabeza y cuello con una combinación de hidroxicloroquina y cisplatino.
