Una estrategia de terapia génica y farmacológica podría mejorar la sensibilidad del colangiocarcinoma a la quimioterapia

Publicado 24/07/2019 12:11:37CET
Grupo José Juan García Marín
Grupo José Juan García Marín - CIBER

   MADRID, 24 Jul. (EUROPA PRESS) -

   Investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) han propuesto una nueva estrategia que combina la terapia génica y la farmacológica con sorafenib que podría mejorar la sensibilidad de los tumores colangiocarcinomas a la quimioterapia.

   El colangiocarcinoma (CCA) es un tipo de cáncer del tracto biliar, el segundo tipo de carcinoma hepático más frecuente y cuya incidencia está aumentando en todo el mundo. Actualmente, la resección quirúrgica (extracción del tumor a través de pequeñas incisiones) constituye la mejor opción para la curación completa del tumor.

   No obstante, la ausencia de sintomatología y la falta de marcadores no invasivos de este tipo de tumores provocan que este cáncer se detecte habitualmente en estadios avanzados cuando el tumor no es resecable. Un hecho que explica su mal pronóstico, donde la quimioterapia clásica ofrece una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10 por ciento.

   Ante este escenario, el equipo del CIBEREHD, en el marco de un proyecto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), está llevando a cabo un estudio encaminado a identificar la falta de respuesta del colangiocarcinoma a la quimioterapia, con el fin de sentar las bases para el desarrollo de estrategias quimiosensibilizantes que mejoren el pronóstico de estos pacientes.

   En esta investigación, cuyos resultados han sido publicados por la revista 'Hepatology', se han centrado en los mecanismos de quimiorresistencia al sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa que actúa impidiendo la angiogénesis tumoral y la proliferación de células tumorales, que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores, y que presenta una eficacia muy limitada en el CCA.

   Entre otros mecanismos que explican la falta de eficacia del sorafenib en el colangiocarcinoma, los investigadores del CIBEREHD han apuntado a una absorción deficiente del fármaco hacia el interior de la célula tumoral, mediada por el transportador de membrana hOCT1, que reduce la capacidad del medicamento para alcanzar sus dianas intracelulares.

   En este sentido, los resultados de han evidenciado que la reducción de la expresión de hOCT1 en las células del colangiocarcinoma es la responsable de la fuerte quimiorresistencia a sorafenib. Además, han descrito los mecanismos moleculares implicados en esta característica, ligados a la hipermetilación del promotor, al aumento de la degradación del mRNA mediada por microRNAs y la existencia de una elevada proporción de splicing aberrante que conducen a una disminución de hOCT1.

   A partir de estos hallazgos, los investigadores han evaluado también la utilidad de estrategias de terapia génica selectiva para superar esta limitación. Para ello, incluyeron el desarrollo de vectores adenovirales capaces de inducir de forma selectiva en el tejido tumoral la expresión de hOCT1.

   Esta estrategia de tratamiento, desarrollada en modelos animales, permitió la absorción del medicamento en la célula cancerosa, mejorando la sensibilidad del tumor al fármaco. "La terapia génica capaz de inducir selectivamente hOCT1 en células tumorales puede considerarse una estrategia de quimiosensibilización potencialmente útil para mejorar la respuesta del colangiocarcinoma al sorafenib. El tratamiento combinado de terapia génica y farmacológica consiguió un marcado efecto antitumoral", han zanjado los investigadores.

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