MADRID, 13 Feb. (EUROPA PRESS) -
Los ingenieros biomédicos de Columbia han diseñado una nueva cepa probiótica que, después de una sola dosis, puede buscar tumores sólidos y administrar de forma segura inhibidores del punto de control inmunitario, lo que provoca la regresión tumoral de lesiones de cáncer tratadas y no tratadas, según publican en la revista en 'Science Translational Medicine'.
Los investigadores de Columbia Engineering han diseñado estos probióticos para administrar inmunoterapias de forma segura dentro de los tumores. Estos incluyen nanocuerpos contra dos objetivos terapéuticos probados: PD-L1 y CTLA-4.
Las bacterias liberan continuamente los medicamentos y continúan atacando el tumor después de solo una dosis, lo que facilita una respuesta inmune que finalmente resulta en la regresión del tumor.
La plataforma probiótica versátil también se puede utilizar para administrar múltiples inmunoterapias simultáneamente, permitiendo la liberación de combinaciones terapéuticas efectivas dentro del tumor para cánceres más difíciles de tratar como el cáncer colorrectal.
Los anticuerpos que se dirigen a los puntos de control inmunitario, PD-L1 y CTLA-4, han revolucionado los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer, logrando el éxito en un subconjunto de cánceres. Sin embargo, el suministro sistémico de estos anticuerpos también puede causar efectos secundarios sustanciales con altos porcentajes de pacientes que informan reacciones adversas.
Además, aunque las combinaciones de estas terapias son más efectivas que los regímenes de terapia única, también producen toxicidades graves, que a veces conducen a la suspensión del medicamento. El equipo, dirigido por Tal Danino, profesor asistente de ingeniería biomédica, está encargado de abordar estos desafíos.
"Queríamos diseñar un vehículo probiótico seguro capaz de administrar terapias de punto de control inmune localmente para minimizar los efectos secundarios", dice Danino, quien también es miembro del Centro de Cáncer Integral Herbert Irving y del Data Science Institute.
"También queríamos ampliar la versatilidad del sistema mediante la producción de una gama de combinaciones inmunoterapéuticas, incluidas las citocinas que podrían provocar aún más la inmunidad antitumoral, pero que de otro modo son difíciles de administrar sistemáticamente debido a problemas de toxicidad", añade.
La terapia contra el cáncer bacteriano no es una idea nueva. En la década de 1890, William Coley, un cirujano de la ciudad de Nueva York, demostró que la inyección de organismos estreptocócicos vivos en pacientes con cáncer podría reducir el tamaño de los tumores.
Si bien su método nunca se adoptó ampliamente porque la radioterapia se descubrió aproximadamente al mismo tiempo y los antibióticos no estaban ampliamente disponibles, los médicos han estado utilizando una vacuna contra la tuberculosis, la BCG, como terapia para el cáncer de vejiga durante décadas.
El laboratorio de Danino ha sido pionero en el diseño de bacterias para la terapia del cáncer, desarrollando métodos para caracterizar diferentes cepas de bacterias, terapias y circuitos de control genético para liberar eficazmente medicamentos contra el cáncer.
En este estudio más reciente, dirigido por la estudiante de doctorado Candice Gurbatri, trataron de diseñar una plataforma terapéutica traslacional que mejorara un circuito de lisis anterior.
Utilizando modelos computacionales, primero escanearon múltiples parámetros para encontrar las variantes óptimas del circuito para maximizar la liberación del fármaco dentro del tumor. Esto condujo a la integración del circuito en el genoma de una cepa probiótica ampliamente utilizada, 'E. coli Nissle 1917', que resultó en una cepa que ellos llaman SLIC, o circuito integrado de lisis sincronizada.
Esta cepa probiótica SLIC es naturalmente capaz de encontrar y crecer dentro de los tumores en el cuerpo, pero la integración genómica de este circuito asegura una mayor estabilidad del sistema y niveles más altos de liberación terapéutica.
"Hemos demostrado que las bacterias modificadas permanecen funcionales y localizadas dentro del tumor a medida que las bacterias crecen en ratones durante al menos dos semanas después del tratamiento, evitando que los microbios afecten el tejido sano", explica Gurbatri.
Las pruebas en modelos de ratones demostraron que, a diferencia de las iteraciones anteriores del circuito, SLIC pudo eliminar tumores después de una dosis única, lo que aumentó su potencial de traducción. Debido a que el circuito está integrado en el genoma, la estabilidad de la plataforma aumenta enormemente, negando así la necesidad de múltiples inyecciones de bacterias.
El equipo de investigación utilizó este sistema de administración de probióticos para liberar nanocuerpos que bloquean PD-L1 y CTLA-4 dentro de tumores en modelos de ratón de linfoma y cáncer colorrectal. Ya se sabe que los tumores expresan estos puntos de control para detener el funcionamiento del sistema inmune, específicamente las células T.
El objetivo de bloquear PD-L1 y CTLA-4 es eliminar los 'frenos' y permitir que las células T ataquen el cáncer. Una comparación directa con anticuerpos clínicamente relevantes contra el mismo objetivo mostró que su terapia probiótica fue más efectiva, lo que condujo a una regresión tumoral completa y a la prevención de la formación de metástasis en modelos de linfoma en ratones en etapa temprana y tardía.
Aprovechando la versatilidad de este sistema, los investigadores buscaron tratar cánceres más difíciles, como el colorrectal, que han respondido menos a las inmunoterapias tradicionales. En este modelo adicional, emparejaron los nanocuerpos del punto de control inmunitario con una citocina para estimular aún más el sistema inmunitario. Una dosis única de este cóctel probiótico resultó en una regresión tumoral sin efectos secundarios observados.
"Demostramos que una combinación triple de inmunoterapias podría reducir efectivamente el crecimiento tumoral en un cáncer que generalmente responde menos a la inmunoterapia --explica Gurbatri--. Hemos demostrado que una dosis de nuestra terapia probiótica resulta en la liberación localizada continua de fármacos y la eliminación de la bacteria población una vez que los tumores hayan desaparecido".
A su juicio, "estos elementos podrían ser particularmente beneficiosos en un entorno clínico, donde los pacientes desean y necesitan terapias mínimamente invasivas y autosuficientes".
