MADRID, 19 Oct. (EUROPA PRESS) -
Científicos de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple e investigadores de múltiples instituciones tanto en Estados Unidos como en el extranjero han demostrado por primera vez un mecanismo de resistencia a los medicamentos en la leucemia y cómo anularlo, lo que abre estrategias de tratamiento.
Según en la revista 'Cell Reports', han demostrado que la resistencia a los inhibidores de PARP en la leucemia se puede superar combinando la inhibición de PARP con el bloqueo de la activación de la quinasa TGFbetaR.
Al igual que los envases diseñados para crear un entorno protector alrededor de un producto, la mezcla de células y fluidos que rodean la médula ósea humana proporciona condiciones protectoras y nutritivas críticas para las células madre hematopoyéticas o que se originan en la médula ósea.
Las células inmunes y otros componentes especializados nativos de este "microambiente" a pequeña escala aseguran que las células madre hematopoyéticas recién emergidas sean saludables y funcionales.
No obstante, el microambiente de la médula ósea es vulnerable a la manipulación, especialmente en el caso de la leucemia. La leucemia, un cáncer de los tejidos que forman la sangre, modula el nicho de la médula ósea para proteger y promover la supervivencia de las células tumorales.
Ahora, en un esfuerzo de investigación altamente colaborativo, los científicos de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple (LKSOM) muestran que este entorno protector también les da a las células leucémicas con expresión insuficiente de los genes BRCA1 y BRCA2 la capacidad de resistir los medicamentos contra el cáncer conocidos como inhibidores de PARP.
Esta resistencia, descubrieron los investigadores, depende de la sobreexpresión de una molécula conocida como quinasa del receptor beta del factor de crecimiento transformante (TGFbetaR), que se encuentra en la superficie de la célula de leucemia.
"Las células leucémicas suelen residir en dos entornos del cuerpo, la médula ósea y la sangre", explica Tomasz Skorski, profesor asociado de microbiología e inmunología en el Instituto Fels de Investigación del Cáncer y Biología Molecular en LKSOM e investigador principal del estudio.
"Investigaciones anteriores han demostrado que las células leucémicas que muestran una deficiencia de las proteínas BRCA1 y BRCA2 son sensibles a la inhibición de PARP mientras circulan en la sangre --añade--. Descubrimos que las mismas células leucémicas son resistentes a los inhibidores en el microambiente de la médula ósea".
Los inhibidores de PARP desencadenan un fenómeno conocido como "letalidad sintética" en las células cancerosas. Matan las células malignas cerrando un mecanismo específico de reparación del ADN y son eficaces especialmente contra las células con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, en las que el mecanismo de recombinación homóloga de reparación del ADN ya ha sido desactivado.
El doctor Skorski y sus colegas investigaron el impacto mecanicista del microambiente de la médula ósea sobre la resistencia a los inhibidores de PARP en células leucémicas con deficiencia de BRCA1 / 2 derivadas de pacientes humanos y ratones portadores de leucemia. Las células se cultivaron en condiciones de incubación que imitaban el microambiente de la médula ósea, permitiendo que las células malignas establecieran resistencia a los fármacos.
El examen de factores en el microambiente replicado de la médula ósea identificó al TGF-beta1 como un actor importante en la resistencia. TGF-beta1, una proteína generada por las células del estroma en el nicho de la médula ósea, activa la quinasa TGFbetaR. Se descubrió que las células leucémicas en el microambiente de la médula ósea son altamente sensibles al TGF-beta1, debido a los bajos niveles de oxígeno que inducen la sobreexpresión de TGFbetaR quinasa en su superficie.
Con los niveles de cinasa de TGFbetaR notablemente elevados en las células leucémicas, los investigadores decidieron probar los efectos de la inhibición de la cinasa de TGFbetaR. Observaron que el tratamiento con moléculas que bloqueaban la activación de la cinasa TGFbetaR por TGF-beta1 no solo detuvo la señalización a lo largo del eje de la cinasa TGF-beta1-TGFbetaR, sino que también hizo que las células fueran sensibles a los inhibidores de PARP.
Esas observaciones se llevaron a cabo en animales, donde el direccionamiento de la quinasa TGFbetaR restauró la sensibilidad de las células leucémicas a los inhibidores de PARP. Además, los ratones portadores de leucemia tratados con un inhibidor de PARP más un inhibidor de la cinasa TGFbetaR sobrevivieron más tiempo que los ratones tratados solo con inhibición de PARP.
"Ahora hemos descubierto un mecanismo central y constitutivo que subyace a la resistencia a los medicamentos PARP en la leucemia --añade el doctor Skorski--. Y fuimos un paso más allá, demostrando que la resistencia se puede superar mediante una estrategia terapéutica que combina inhibidores dirigidos a PARP y TGFbetaR quinasa".
El doctor Skorski y sus colegas planean a continuación investigar esta estrategia clínicamente. "Los medicamentos con los que experimentamos en nuestra última investigación ya están aprobados para su uso en pacientes --apunta--. Esperamos colaboraciones futuras que nos permitan trasladar a la clínica nuestros hallazgos sobre la terapia combinada de inhibidores de la quinasa PARP y TGFbetaR".
