Decodifican cómo funciona un medicamento contra el cáncer en cerebros de pacientes con Parkinson

Publicado 14/03/2019 7:35:35CET
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   MADRID, 14 Mar. (EUROPA PRESS) -

   El análisis de laboratorio del primer brazo de un ensayo clínico de fase II que prueba el uso de nilotinib --un fármaco contra el cáncer-- en pacientes con enfermedad de Parkinson demuestra precisamente cómo el agente aumenta los niveles de dopamina en los cerebros de los participantes del estudio, según un equipo de investigación del Centro Médico de la Universidad de Georgetown, en Estados Unidos. Los síntomas del Parkinson, como la disfunción motora, son el resultado de la pérdida de dopamina.

   En la revista 'Pharmacology Research & Perspectives', los científicos informan que una dosis baja del fármaco para la leucemia, nilotinib ('Tasigna' de Novartis), reduce los niveles de una proteína tóxica que impide que el cerebro utilice la dopamina que se almacena en pequeñas vesículas o bolsas en áreas del cerebro que pueden controlar el movimiento.

   Los investigadores dicen que nilotinib parece aumentar la capacidad de las células inmunes en el cerebro para reducir el flujo constante de la proteína alfa-sinucleína deformada producida por las neuronas dañadas, lo que permite que la alfa-sinucleína normal facilite la liberación de la dopamina almacenada.

REDUCCIÓN DE LA INFLAMACIÓN CEREBRAL Y UNA PROTEÍNA TÓXICA

   "Detectamos que el fármaco en el cerebro produce múltiples efectos, incluida la mejora del metabolismo de la dopamina, que reduce tanto la inflamación como la alfa-sinucleína tóxica. Esto no tiene precedentes para ningún medicamento que se use para tratar la enfermedad de Parkinson", dice el autor principal del estudio, Charbel Moussa, director del Laboratorio de Demencia y Parkinsonismo, y director de investigación científica y clínica del Programa de Neuroterapia de Traslación en el Centro Médico de la Universidad de Georgetown.

   El equipo de investigación examinó el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma extraído de los pacientes que participaron en el ensayo clínico para examinar los biomarcadores de la enfermedad de Parkinson. Se recogió LCR después de administrar una dosis única de nilotinib o placebo.

   Los investigadores examinaron los niveles de productos de degradación de la dopamina, ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (HVA) en el LCR que baña el cerebro y la médula espinal de los pacientes, después del nilotinib o el placebo. También observaron los niveles de TREM-2, que refleja la respuesta inmune a la inflamación.

   Sin tratamiento con nilotinib, DOPAC y HVA estaban en niveles bajos en el LCR de todos los pacientes. Estas moléculas se producen cuando la dopamina se descompone o metaboliza. Un nivel bajo sugiere que se está usando un nivel bajo de dopamina en el cerebro.

200 MILIGRAMOS DE NILOTINIB, DOSIS ÓPTIMA

   Los científicos dividieron a los participantes en cinco grupos para probar diferentes niveles de fármacos (150, 200, 300 o 400 miligramos) o un placebo. Después de una dosis única de nilotinib, encontraron que DOPAC y HVA estaban elevados en pacientes que recibieron nilotinib en comparación con el placebo, lo que sugiere que el cerebro estaba utilizando sustancialmente más dopamina. La dosis óptima de nilotinib para elevar DOPAC y HVA, encontraron, fue de 200 miligramos.

   "Cuando se usa el medicamento, los niveles de estas moléculas de descomposición aumentan rápidamente. Esto es lo que también encontramos en nuestros estudios preclínicos y en la prueba clínica de prueba de concepto --dice Moussa--. Esto es emocionante porque este tipo de tratamiento potencial para el Parkinson podría aumentar el uso de la propia dopamina del paciente en lugar de usar o aumentar periódicamente los fármacos que imitan a la dopamina".

   También detectaron que la dosis de 150 miligramos de tratamiento con nilotinib condujo a una reducción significativa de la alfa-sinucleína en la sangre, fuera del LCR. La alfa-sinucleína suele ser muy alta y puede ser tóxica en la sangre de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Además, la dosis única de nilotinib (200 miligramos) aumentó significativamente el nivel de LCR de TREM-2 en los pacientes.

   "Esto sugiere una actividad inmune beneficiosa elevada que se dirige a la alfa-sinucleína mal plegada para su destrucción. Los hallazgos de TREM-2 encajan perfectamente con los hallazgos de DOPAC y HVA", dice Moussa. Explica que, en circunstancias normales, el cerebro almacena la mayor cantidad de neurotransmisores de dopamina que puede y lo utiliza regularmente para transmitir mensajes a través de las neuronas.

   La investigación sugiere que la alfa-sinucleína normal ayuda a mantener las vesículas en las que se almacena la dopamina y ayuda a liberar el neurotransmisor cuando es necesario. Pero en la enfermedad de Parkinson, las neuronas secretoras de dopamina producen alfa-sinucleína que está plegada (mal plegada), por lo que no puede mediar en el reciclado y la degradación de la dopamina. Con el tiempo, cada vez más neuronas secretoras de dopamina emiten la proteína enredada y mueren.

   En estudios preclínicos, Moussa dice que nilotinib parece activar las células cerebrales (incluidas las células inmunitarias y las neuronas) para atacar la proteína mal plegada que se está produciendo, lo que permite que la alfa-sinucleína normal tenga acceso y libere dopamina desde las vesículas de almacenamiento. Por lo tanto, se produce un incremento en TREM-2 y las sustancias químicas de degradación de la dopamina en el líquido cefalorraquídeo central, dice Moussa. La dopamina producida en el cerebro luego se recicla, se almacena en vesículas y está disponible para uso futuro. El ciclo se repite una y otra vez.

   El investigador principal del ensayo clínico y primer autor del artículo, Fernando Pagan, dice que la evaluación científica del efecto de nilotinib sugiere que puede reducir la alfa-sinucleína tóxica y la inflamación del cerebro, al mismo tiempo que protege la dopamina y las neuronas secretoras de dopamina. Pagan es director médico del Programa de Neuroterapia Terapéutica Traslacional de Georgetown y director de la Clínica de Trastornos del Movimiento en el Hospital Universitario MedStar de Georgetown.

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