MADRID, 19 Jul. (EUROPA PRESS) -
La entrada del virus SARS-CoV-2 en los tejidos humanos depende de la actividad de un gen del huésped que regula la producción de un receptor viral clave, según un estudio publicado en la revista de acceso abierto 'PLOS Biology'. El hallazgo proporciona nueva información importante sobre cómo el virus responsable de la COVID-19 causa la infección y puede conducir a nuevos tratamientos antivirales.
En trabajos anteriores, Madison Strine y Craig Wilen, de la Universidad de Yale (Estados Unidos), y sus colegas identificaron el gen DYRK1A como crítico para la patogénesis del SARS-CoV-2. El gen codifica una quinasa, un tipo de enzima, y anteriormente se había implicado en la regulación de la proliferación celular y el desarrollo neuronal. También se ha demostrado que promueve ciertas infecciones víricas a través de su actividad enzimática, aunque otras funciones de la proteína parecen ser independientes de su papel como enzima.
Para estudiar cómo DYRK1A favorece la infección por SARS-CoV-2, los autores eliminaron el gen en células cultivadas y descubrieron que eran menos susceptibles a la infección, en concreto porque reducía la entrada del virus en las células diana.
El principal punto de entrada del virus es un receptor llamado ACE2, y los autores demostraron que la eliminación de DYRK1A reducía la actividad de ACE2. Cuando reintrodujeron DYRK1A utilizando un vector génico, las células volvieron a activar ACE2 y se volvieron susceptibles a la infección viral.
Descubrieron que esa susceptibilidad era independiente de la función enzimática de DYRK1A, ya que la introducción de un mutante de DYRK1A sin actividad enzimática, o el bloqueo farmacológico de la actividad enzimática, seguía provocando la infección.
Estudios anteriores han demostrado que, además de actuar como enzima, DYRK1A funciona como factor de transcripción, alterando el nivel de actividad de una amplia variedad de genes. En este estudio, los autores demostraron que la pérdida de DYRK1A regulaba a la baja la ACE2, junto con el gen de otro receptor, llamado DPP4, que es el punto de entrada de un virus relacionado, el MERS-CoV.
La reducción de DYRK1A redujo la accesibilidad de la cromatina cerca del sitio de inicio transcripcional de ACE2, junto con varios otros sitios que se sabe que aumentan la actividad del gen ACE2. Sin niveles elevados de ACE2 en las células diana, se inhibe la entrada del virus.
"Se necesitan nuevas dianas terapéuticas contra los coronavirus actuales y futuros para combatir la resistencia a los fármacos y los virus emergentes", afirma Strine.
Aunque existen pequeñas moléculas inhibidoras de DYRK1A, "estos fármacos se ven limitados por su escasa selectividad y toxicidad. Además, estos inhibidores se dirigen estructuralmente a la función catalítica de DYRK1A, que ahora hemos demostrado que es prescindible para la entrada de coronavirus --prosigue--. Por lo tanto, la consideración de DYRK1A como diana terapéutica requerirá nuevas clases de fármacos que sean tolerables y restrinjan la actividad de DYRK1A independientemente de su función catalítica".
"Hemos identificado una proteína huésped llamada DYRK1A que es crítica para activar la expresión de los receptores de múltiples coronavirus altamente patógenos, incluidos los virus que causan el SARS, el COVID y el MERS --destaca Wilen--. Esto nos da una idea importante de lo que hace que las especies, los tejidos y las células sean susceptibles a los coronavirus".
