MADRID 25 Sep. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Instituto Salk, en Estados Unidos, han descubierto que la manipulación de un paso inicial en la producción de energía en las mitocondrias (las centrales eléctricas de la célula) reduce el crecimiento del tumor de melanoma y mejora la respuesta inmunitaria en ratones, según publican en la revista 'Science'.
La inmunoterapia, que utiliza el propio sistema inmunitario del organismo para combatir el cáncer, es una opción de tratamiento eficaz, pero muchos pacientes no responden a ella. Por ello, los investigadores del cáncer buscan nuevas formas de optimizar la inmunoterapia para que sea más eficaz para más personas.
El nuevo estudio revela que cuando los electrones toman una de las dos rutas iniciales a través de las mitocondrias, se activan genes y proteínas necesarios para que las células inmunitarias reconozcan y eliminen las células tumorales.
"Queríamos entender mejor cómo los tumores adquieren el estado metabólico que les da una ventaja de crecimiento, así como la capacidad de evadir el sistema inmune, lo que yo llamo el 'doble golpe' --señala la profesora Susan Kaech, coautora principal del artículo y directora del Centro NOMIS de Inmunología y Patogénesis Microbiana--. Y encontramos una forma de hacer que los tumores sean más reconocibles por el sistema inmunitario y potencialmente más sensibles a la inmunoterapia".
Anteriormente se pensaba que las células cancerosas no dependían en gran medida de las mitocondrias a pesar de disponer de oxígeno y azúcares para alimentar el metabolismo mitocondrial. Esta hipótesis dominó el campo del metabolismo del cáncer hasta hace poco, cuando los científicos descubrieron que, en realidad, las mitocondrias desempeñan múltiples funciones importantes en el crecimiento tumoral.
"En mi laboratorio y en otros se ha producido recientemente una explosión de investigaciones que revelan cómo las mitocondrias regulan el sistema inmunitario y la inflamación, y este estudio pone de relieve un nuevo y emocionante capítulo de esta historia", afirma el profesor Gerald Shadel, coautor principal, titular de la Cátedra Audrey Geisel de Ciencias Biomédicas y director del Centro Nathan Shock de Excelencia en Biología Básica del Envejecimiento de San Diego.
Kaech y Shadel se asociaron para entender mejor cómo influyen las mitocondrias tanto en el crecimiento tumoral como en la forma en que el sistema inmunitario reconoce el cáncer y responde a él. Para este estudio, sus laboratorios alteraron un paso clave de la cadena de transporte de electrones, un proceso que mueve electrones a través de las mitocondrias y conduce a la producción de fosfato de adenosina (ATP), la principal molécula proveedora de energía en las células.
Hay dos rutas principales por las que los electrones fluyen dentro de las mitocondrias para iniciar la producción de ATP. Cuando el equipo obligó a los electrones a pasar principalmente por una sola de estas dos rutas, se produjo una sobreproducción de un metabolito llamado succinato.
Esta acumulación de succinato provocó la expresión de genes inmunitarios en el núcleo y aumentó los niveles de una proteína llamada MHC en la superficie del tumor. A su vez, los niveles elevados de MHC hicieron que las células tumorales fueran más visibles para las células inmunitarias especializadas llamadas células T "asesinas", que reconocen y eliminan las células cancerosas.
Aunque el equipo sabía que el estado metabólico de las células tumorales determinaba su mayor capacidad de crecimiento, este nuevo hallazgo demuestra que manipulaciones relativamente sencillas del transporte electrónico mitocondrial pueden convertir un tumor que elude la detección inmunitaria en otro muy susceptible de ser atacado por el sistema inmunitario.
"Nos sorprendió descubrir que la actividad mitocondrial determina la susceptibilidad de un tumor a ser reconocido por el sistema inmunitario", recuerda Kailash Chandra Mangalhara, coautor del estudio e investigador asociado en el laboratorio de Shadel.
Los investigadores planean explorar formas de aprovechar este mecanismo para combatir el cáncer sin dañar las mitocondrias, que pueden tener efectos adversos en las células normales. Seguirán estudiando el papel del metabolismo mitocondrial en el cáncer, las respuestas inmunitarias y la eficacia de la inmunoterapia.
"Creemos haber hallado un mecanismo novedoso por el que se regula la presentación de antígenos en células tumorales --afirma el coautor Karthik Varanasi, investigador postdoctoral asociado en el laboratorio de Kaech--. Estos hallazgos cambian cómo pensamos ahora en futuras estrategias de tratamiento".
