MADRID, 29 Ene. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores ha resuelto un enigma de 20 años de cómo ocurre un paso crucial en la biosíntesis de los antibióticos de 'último recurso'. En dos artículos recientes publicados en revistas de prestigio, los científicos, dirigidos por el profesor asociado Max Cryle, del Instituto de Descubrimiento de Biomedicina (BDI, por sus siglas en inglés) de la Universidad de Monash, en Australia, han abierto el camino para potencialmente rediseñar los antibióticos al alterar el ensamblaje de péptidos en cuestión. Este trabajo está vinculado por una maquinaria enzimática común que tiene un gran potencial para producir moléculas bioactivas altamente complejas.
En un estudio publicado este lunes en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS) de Estados Unidos, el equipo de investigadores de 'Monash BDI' caracterizó estructuralmente el dominio de formación de enlaces peptídicos en la enzima 'ebony' por primera vez. 'Ebony', que está relacionada con los mecanismos que producen antibióticos peptídicos en las bacterias, desempeña un papel central en la regulación de los neurotransmisores dopamina e histamina en 'Drosophila'. La eliminación de 'ebony' afecta a la pigmentación externa, pero también se ha visto que altera funciones importantes como la visión y la regulación circadiana.
Se espera que el estudio genere un amplio interés en la comunidad científica de expertos que estudian la estructura y función de las proteínas, bioingenieros e investigadores interesados ??en los mecanismos de regulación de los neurotransmisores. "'Ebony' es un ejemplo raro de una sintetasa de péptido no ribosomal (NRPS, por sus siglas en inglés) de un eucariota superior", señala el profesor asociado Cryle, quien también es miembro de EMBL Australia y el Centro de Excelencia ARC en Imágenes Moleculares Avanzadas.
"Demostramos que contiene nuevos tipos de dominio de condensación para una NRPS y explicamos la estructura, función y relación de esta enzima por primera vez --afirma-- 'Ebony' ayuda a moderar la actividad de los neurotransmisores potenciales al inactivarlos muy rápidamente cuando es necesario, y también es capaz de comportarse de manera diferente con distintos neurotransmisores de una manera dependiente del tejido".
Aunque este dominio aparece limitado a 'Drosophila', se han identificado ejemplos de enzimas relacionadas con 'ebony' en plantas y vertebrados, dice. "Más allá del interés por la señalización neural, este sistema podría usarse como un ejemplo interesante de tomar una enzima eucariota y explotarla en un sistema bacteriano para producir nuevos compuestos bioactivos", afirma.
La velocidad a la que funciona este proceso es aproximadamente 60.000 veces más rápida que la utilizada en las bacterias en el estudio complementario sobre dominios de condensación basados en péptidos, donde la especificidad es más importante que la velocidad. El equipo publicó sus hallazgos sobre la biosíntesis de antibióticos glicopeptídicos de vancomicina y antibióticos de tipo teicoplanina en la revista 'Chemical Science' a fines del año pasado.
CONCILIACIÓN DE DOS HIPÓTESIS EN CONFLICTO
Se buscó conciliar dos hipótesis en conflicto sobre el proceso que se había generado previamente en base a diferentes enfoques, in vitro e in vivo. "Estos antibióticos peptídicos están en uso clínico, por lo que es importante entender cómo se elaboran --afirma el profesor Cryle--. Es un requisito previo para volver a diseñar la maquinaria biosintética para hacer otras nuevas".
El equipo del profesor asociado Cryle colaboró con los científicos alemanes que se concentraron en los enfoques in vivo y descubrieron que los diferentes enfoques utilizados observaban la maquinaria biosintética que funcionaba a diferentes ritmos y, por lo tanto, afectaban a los resultados de cada experimento.
"Estos resultados muestran lo crítico que es el momento en que se produce el ensamblaje de péptidos para la producción efectiva de estos antibióticos, y establece pautas para los esfuerzos de reingeniería para producir antibióticos nuevos y efectivos", afirma. "Eso es muy importante dado el incremento de la resistencia a los antibióticos, que ahora se reconoce como un problema grave", añade.
Estos dos estudios han mejorado nuestra comprensión de cómo garantiza la maquinaria enzimática que produce muchos péptidos bioactivos importantes la selectividad exquisita que se encuentra naturalmente en tales líneas de ensamblaje. Más importante aún, muestra formas en las que esas maquinarias pueden rediseñarse efectivamente para producir compuestos nuevos y más efectivos.
Muchos antibióticos clínicos importantes se producen a través de estas maquinarias. Con la amenaza de una resistencia antimicrobiana cada vez más grande, nunca ha habido una necesidad mayor de poder alterar estos procesos biosintéticos para generar nuevos compuestos altamente activos para controlar la infección, según los autores, que señalan que estos dos estudios proporcionan pasos importantes en el camino hacia esta meta.
