MADRID 27 Dic. (EUROPA PRESS) -
Los organoides cerebrales cultivados en laboratorio desarrollados a partir del propio glioblastoma de un paciente, la forma más agresiva y común de cáncer cerebral, pueden tener las respuestas sobre cómo tratarlo mejor.
Un nuevo estudio de investigadores de Penn Medicine, publicado en 'Cell' ha mostrado cómo los organoides de glioblastoma podrían servir como modelos efectivos para evaluar rápidamente estrategias de tratamiento personalizadas.
El glioblastoma multiforme (GBM) sigue siendo el más difícil de todos los cánceres cerebrales para estudiar y tratar, en gran parte debido a la heterogeneidad tumoral. Los enfoques de tratamiento, como la cirugía, la radiación y la quimioterapia, junto con las nuevas terapias celulares personalizadas, han demostrado que reducen el crecimiento del tumor y mantienen a los pacientes libres de enfermedades durante algunos períodos de tiempo, pero aun no se ha alcanzado una cura definitiva.
"Si bien hemos logrado avances importantes en la investigación del glioblastoma, los desafíos preclínicos y clínicos persisten, lo que nos impide acercarnos a tratamientos más efectivos", señala el autor principal Hongjun Song, profesor de Neurociencia Perelman en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
"Un obstáculo es la capacidad de recapitular el tumor no solo para comprender mejor sus características complejas --añade--, sino también para determinar qué terapias después de la cirugía pueden combatirlo de manera más oportuna".
Los organoides cerebrales cultivados en laboratorio, derivados de células madre pluripotentes humanas o tejidos de pacientes y crecidos a un tamaño no mayor que un guisante, pueden recapitular una composición genética importante, heterogeneidad de tipo de células cerebrales y arquitectura, por ejemplo.
Estos modelos están permitiendo a los investigadores recrear características clave de los cerebros enfermos de los pacientes para ayudar a pintar una imagen más clara de su cáncer, y les permite explorar formas de atacarlo mejor.
Lo que hace que los organoides sean tan atractivos en GBM es el tiempo y la capacidad de mantener el tipo celular y la heterogeneidad genética. Si bien los modelos in vitro existentes han aumentado la comprensión de los investigadores sobre los mecanismos biológicos subyacentes al cáncer, aun tienen limitaciones.
A diferencia de otros modelos, que necesitan más tiempo para mostrar la expresión génica y otras características histológicas que representan más estrechamente el tumor, los organoides de tumor cerebral desarrollados por el grupo de investigación se utilizan mucho más rápidamente. Eso es importante porque los regímenes de tratamiento actuales generalmente se inician un mes después de la cirugía, por lo que tener una hoja de ruta antes es más ventajoso.
En el nuevo estudio, los investigadores extrajeron muestras de tumores frescos de 52 pacientes para "cultivar" los correspondientes organoides tumorales en el laboratorio. La tasa de éxito general para generar organoides de glioblastoma (GBO) fue del 91,4 por ciento, con un 66,7 por ciento de los tumores que expresan la mutación IDH1 y un 75 por ciento para los tumores recurrentes, dentro de dos semanas. Estos organoides de glioblastoma tumoral también se pueden biobancar y recuperar posteriormente para análisis.
También se realizaron análisis genéticos, histológicos y moleculares en 12 pacientes para establecer que estos nuevos GBO habían conservado en gran medida las características del tumor primario en el paciente.
Luego se trasplantaron con éxito ocho muestras de GBO en cerebros de ratones adultos, que mostraron una infiltración rápida y agresiva de células cancerosas y mantuvieron una expresión de mutación clave hasta tres meses después. En los modelos de ratón se observó un sello distintivo importante del GBM: la infiltración de células tumorales en el tejido cerebral circundante.
Para imitar los tratamientos posteriores a la cirugía, los investigadores sometieron a las GBO a terapias estándar de atención y dirigidas, incluidos medicamentos de ensayos clínicos e inmunoterapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
Para cada tratamiento, los investigadores mostraron que las respuestas organoides son diferentes y la efectividad se correlaciona con sus mutaciones genéticas en los tumores de los pacientes. Este modelo abre la posibilidad de futuros ensayos clínicos para el tratamiento personalizado basado en las respuestas tumorales de pacientes individuales a varios medicamentos diferentes.
En particular, los investigadores observaron un beneficio en los organoides tratados con terapias CAR-T, que se han utilizado en ensayos clínicos en curso para atacar a la mutación EGFRvIII, un conductor de la enfermedad. En seis GBO, los investigadores mostraron un efecto específico sobre los GBO de pacientes con la mutación EGFRvIII con una expansión de las células CAR-T y la reducción de las células que expresan EGFRvIII.
"Estos resultados resaltan el potencial para probar y tratar los glioblastomas con un enfoque personalizado. El objetivo final es trabajar hacia un futuro en el que podamos estudiar el organoide de un paciente y probar qué célula CAR-T va a ser la mejor contra su tumor, en tiempo real", explica Donald O'Rourke, profesor de Neurocirugía y director del Centro de Excelencia Translacional GBM en Penn's Abramson Cancer Center.
"Un objetivo a más corto plazo, dada la heterogeneidad de los glioblastomas, es que las pruebas in vitro de varias opciones terapéuticas también pueden ayudar a refinar la inscripción de pacientes en ensayos clínicos, definiendo con mayor precisión las mutaciones y seleccionando las terapias específicas apropiadas y disponibles para cada una", avanza.
