MADRID, 16 Oct. (EUROPA PRESS) -
Químicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han descubierto la estructura del estado "abierto" del canal E del coronavirus, que contribuye a la inflamación observada en las células de los pacientes de Covid-19. La estructura podría orientar a los investigadores en el desarrollo de fármacos antivirales que bloqueen el canal y ayuden a prevenir la inflamación, según publican en la revista 'Science Advances'.
El genoma del virus SARS-CoV-2 codifica 29 proteínas, una de las cuales es un canal iónico llamado E. Este canal, que transporta protones e iones de calcio, induce a las células infectadas a lanzar una respuesta inflamatoria que daña los tejidos y contribuye a los síntomas del Covid-19.
Los investigadores han descubierto ahora la estructura del estado "abierto" de este canal, que permite el paso de iones. Esta estructura, combinada con la del estado "cerrado" de la que informó el mismo laboratorio en 2020, podría ayudar a los científicos a averiguar qué desencadena la apertura y el cierre del canal.
"El canal E es una diana farmacológica antivírica. Si se consigue impedir que el canal envíe calcio al citoplasma, se pueden reducir los efectos citotóxicos del virus", afirma Mei Hong, profesor de química del MIT y autor principal del estudio.
Hong tiene una amplia experiencia en el estudio de las estructuras de las proteínas que se incrustan en las membranas celulares, así que cuando comenzó la pandemia de Covid-19 en 2020, centró su atención en el canal E del coronavirus.
Cuando el SARS-CoV-2 infecta las células, el canal E se incrusta en el interior de la membrana que rodea un orgánulo celular llamado compartimento intermedio ER-Golgi (ERGIC). El interior del ERGIC tiene una alta concentración de protones e iones de calcio, que el canal E transporta fuera del ERGIC y al citoplasma celular. Esa afluencia de protones y calcio conduce a la formación de complejos multiproteicos denominados inflamasomas, que inducen la inflamación.
Para estudiar proteínas de membrana como los canales iónicos, Hong ha desarrollado técnicas que utilizan la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) para revelar las estructuras atómicas de esas proteínas.
En trabajos anteriores, su laboratorio utilizó estas técnicas para descubrir la estructura de una proteína de la gripe conocida como canal de protones M2, que, al igual que la proteína E del coronavirus, consiste en un haz de varias proteínas helicoidales.
A principios de la pandemia, el laboratorio de Hong utilizó la RMN para analizar la estructura del canal E del coronavirus a pH neutro. La estructura resultante, publicada en 2020, consistía en cinco hélices estrechamente unidas en lo que parecía ser el estado cerrado del canal.
"En 2020, ya habíamos madurado todas las tecnologías de RMN para resolver la estructura de este tipo de haces alfa-helicoidales en la membrana, por lo que pudimos resolver la estructura E cerrada en unos seis meses", afirma.
Una vez establecida la estructura cerrada, los investigadores se propusieron determinar la estructura del estado abierto del canal. Para inducir al canal a adoptar la conformación abierta, los investigadores lo expusieron a un entorno más ácido, junto con niveles más altos de iones de calcio.
Descubrieron que, en estas condiciones, la abertura superior del canal (la parte que se extendería hacia el ERGIC) se ensanchaba y se recubría de moléculas de agua. Ese recubrimiento de agua hace que el canal sea más atractivo para la entrada de iones.
Esa abertura del poro también contiene aminoácidos con cadenas laterales hidrófilas que cuelgan del canal y ayudan a atraer iones con carga positiva.
Los investigadores también descubrieron que, mientras que el canal cerrado tiene una abertura muy estrecha en la parte superior y más ancha en la inferior, el estado abierto es el opuesto: más ancho en la parte superior y más estrecho en la inferior.
La abertura inferior también contiene aminoácidos hidrófilos que ayudan a atraer iones a través de una estrecha "puerta hidrófoba" situada en el centro del canal, lo que permite a los iones salir finalmente al citoplasma.
Cerca de la puerta hidrofóbica, los investigadores también descubrieron un "cinturón" apretado, formado por tres copias de fenilalanina, un aminoácido con una cadena lateral aromática. Dependiendo de cómo estén dispuestas estas fenilalaninas, las cadenas laterales pueden extenderse hacia el interior del canal para bloquearlo o abrirse para permitir el paso de los iones.
"Creemos que la conformación de la cadena lateral de estos tres residuos de fenilalanina regularmente espaciados desempeña un papel importante en la regulación del estado cerrado y abierto", afirma Hong.
Investigaciones anteriores han demostrado que cuando los virus SARS-CoV-2 se mutan para que no produzcan el canal E, los virus generan mucha menos inflamación y causan menos daño a las células huésped.
Hong trabaja ahora con colaboradores de la Universidad de California en San Francisco en el desarrollo de moléculas que puedan unirse al canal E e impedir que los iones viajen a través de él, con la esperanza de generar fármacos antivirales que reduzcan la inflamación producida por el SARS-CoV-2.
Su laboratorio también planea investigar cómo las mutaciones en las variantes posteriores del SARS-CoV-2 podrían afectar a la estructura y función del canal E. En la variante ómicron, uno de los aminoácidos hidrófilos, o polares, que se encuentran en la abertura del poro está mutado a un aminoácido hidrófobo llamado isoleucina.
"La variante E de ómicron es algo que queremos estudiar a continuación --anuncia Hong--. Podemos hacer un mutante y ver cómo la alteración de esa red polar cambia el aspecto estructural y dinámico de esta proteína".
