MADRID, 20 Jun. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Colegio de Medicina Baylor y el Hospital Infantil de Texas, en Estados Unidos, han identificado nuevos e inesperados actores clave en el desarrollo de una forma de Parkinson de aparición temprana llamada Parkinsonismo: las ceramidas, una familia de moléculas de lípidos que se encuentran dentro de las membranas celulares.
Los investigadores proponen que las ceramidas son la pieza clave que conecta los defectos celulares previamente identificados y los genes que se sabe están vinculados con la enfermedad de Parkinson y sugieren un mecanismo que puede conducir a la enfermedad. Los hallazgos, publicados en la revista 'Cell Metabolism', podrían dar lugar a nuevas estrategias para prevenir o tratar la enfermedad en el futuro.
"Numerosos genes se han asociado con la enfermedad de Parkinson o las enfermedades similares al Parkinson, sin embargo, todavía se entiende poco cómo estos genes causan estas enfermedades", dice el autor correspondiente, Hugo Bellen, profesor de Genética Molecular y Humana y Neurociencia en el Colegio Baylor de Medicina e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes. "En este trabajo, hemos identificado nuevos contribuyentes a la enfermedad que proponemos que pueden proporcionar una conexión entre genes previamente desconectados y defectos celulares observados en estas enfermedades", añade.
El primer autor, Guang Lin, asociado postdoctoral en Genética Molecular y Humana en Baylor, y sus colegas desarrollaron un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad humana anulando el equivalente de la mosca del gen humano PLA2GA6, llamado iPLA2-VIA, que los investigadores determinaron que se expresa en las neuronas y probablemente en otros tipos de células. Estas moscas de la fruta mutantes vivieron aproximadamente un tercio de la vida útil de las moscas normales y presentaron características celulares similares a las observadas en humanos con mutaciones en el gen PLA2G6.
"Confirmando los resultados previos de otros investigadores, también observamos que las moscas de la fruta sin el gen iPLA2-VIA eran saludables cuando eran jóvenes y sufrieron neurodegeneración dependiente de la edad", dice Lin. Además, los investigadores buscaron por primera vez los efectos de la mutación en otras dos medidas: la sensibilidad al ruido y el funcionamiento del sistema visual. La sensibilidad al ruido se refiere a la respuesta de la mosca de la fruta al estrés mecánico.
Los investigadores observaron que, aunque las moscas de la fruta normales no tienen sensibilidad al ruido, lo que significa que se recuperan inmediatamente del impacto, las moscas que carecen de iPLA2-VIA tardan más en recuperarse; estuvieron paralizadas durante algún tiempo después del impacto, lo que indica problemas con su sistema nervioso.
Realizaron a las moscas distintas pruebas y para para observar de cerca la estructura de las neuronas. "Descubrimos que, en las moscas enfermas, los fotorreceptores tenían muchas inclusiones, estructuras parecidas a grumos, en sus membranas, que son un síntoma de que algo anda mal. Las inclusiones estaban ausentes en las células normales", explica Bellen, quien también es miembro del Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Hospital Infantil de Texas.
"También encontramos malformaciones estructurales en la mayoría de las mitocondrias, que a menudo es una característica de la enfermedad de Parkinson, así como un dramática agrandamiento de los lisosomas, estructuras intracelulares involucradas en el reciclaje de membranas y otros componentes celulares. En conjunto, estos resultados indicaron que el gen iPLA2 - VIA es importante para mantener una estructura y forma de membrana adecuada", agrega.
MENOS NEURODEGENERACIÓN EN MOSCAS TRATADAS CON FÁRMACOS
Los investigadores observaron muchos tipos de lípidos y encontraron que las cantidades de casi todas las ceramidas --lípidos que son importantes para la estructura y función de la membrana-- se incrementaron en las moscas que carecen del gen iPLA2-VIA. Esto sugirió que el gen desempeña un papel en la vía que produce las ceramidas.
"Probamos el efecto de desipramina y miriocina, dos medicamentos que bloquean la síntesis de ceramida, en moscas de la fruta que carecen del gen iPLA2-VIA --detalla Bellen--. Como era de esperar, ambos fármacos condujeron a cantidades disminuidas de ceramidas en las células. Curiosamente, las moscas mutantes tratadas con los fármacos también presentaron menos neurodegeneración, menos sensibilidad a la explosión, electrorretinogramas mejorados y menos alteraciones en los lisosomas que las moscas mutantes no tratadas con los fármacos".
Los resultados de sus investigaciones revelaron pistas que sugieren que el equilibrio de la ceramida se ve alterado en las moscas que carecen del gen iPLA2-VIA. Estas moscas mutantes tienen niveles disminuidos de Vps35 y Vps26, proteínas en retrómeros que son esenciales para su función. Los investigadores hallaron que normalmente la proteína iPLA2-VIA se une a Vps35 y Vps26 y esta unión mejora la función de los retrómeros.
La falta de proteína iPLA2-VIA da como resultado menos Vps35 y Vps26 y causa la alteración de la función del retrómero, lo que sugiere que la proteína iPLA2-VIA estabiliza los retrómeros y su función, que no se conocía antes. "Estas observaciones nos llevaron a predecir que los retrómeros son defectuosos, entonces los lisosomas tendrían trabajo adicional y deberían expandirse, y esto es lo que observamos", dice Bellen.
"Todos los enfoques que probamos que mejoraron la función de los retrómeros también dieron como resultado una mejora de los defectos que observamos en moscas de la fruta que carecen del gen iPLA2-VIA. Curiosamente, las mutaciones en el gen vps35 también causan la enfermedad de Parkinson", subraya Bellen.
Los investigadores y sus colegas confirmaron estos resultados en neuronas vertebradas cultivadas en el laboratorio. Además, encontraron que tener niveles altos de alfa-sinucleína, un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson en las neuronas vertebradas, conduce a la disfunción de los retrómeros, la expansión lisosómica y la acumulación de ceramidas. Curiosamente, estos defectos provocados por exceso de alfa-sinucleína también se redujeron mediante el tratamiento con los mismos fármacos que mejoraron los defectos observados en moscas de la fruta que carecen del gen iPLA2-VIA.
En conjunto, este trabajo proporciona nueva evidencia que sugiere conexiones entre piezas nuevas y previamente identificadas conocidas por estar asociadas con el rompecabezas de la enfermedad de Parkinson y sugerir un mecanismo que puede conducir a la enfermedad.
"Mostramos que la pérdida de fosfolipasa PLA2G6 conduce a la acumulación de ceramida, defectos en la función retromérica, expansión progresiva de los lisosomas y, finalmente, a una neurodegeneración progresiva con características en común con las observadas en la enfermedad de Parkinson. Y los mismos fármacos que interfieren con la síntesis de ceramida también mejoran la enfermedad. También encontramos un lugar para la alfa-sinucleína en el rompecabezas de la enfermedad", dice Lin.
"Creemos que nuestro trabajo es importante porque señala un mecanismo potencial que conduce al Parkinsonismo y tal vez a la enfermedad de Parkinson --dice Bellen--. Proponemos que la pérdida de fosfolipasa PLA2G6 o una reducción en Vps35 causa una interrupción de la función retromeros que crea un estrés insidioso para la célula y está potencialmente en la raíz de estas afecciones".
Bellen concluye: "Proponemos que la vía se vuelve gradualmente y cada vez más perturbada debido a la rigidez de las membranas al intercalar ceramidas, lo que crea progresivamente más estrés y disfunción mitocondrial que eventualmente conduciría a Parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson a largo plazo".
