Nuevos datos sobre la naturaleza de las mutaciones en el ADN mitocondrial

Archivo -    La diferencia genética entre humanos está en el promedio entre las especies de animales, según un estudio del ADN mitocondrial de cinco millones de especímenes que cubren unas 100.000 especies
Archivo - La diferencia genética entre humanos está en el promedio entre las especies de animales, según un estudio del ADN mitocondrial de cinco millones de especímenes que cubren unas 100.000 especies - CEFEGEN.ES - Archivo
Publicado: martes, 11 junio 2024 7:01

MADRID, 11 Jun. (EUROPA PRESS) -

En un artículo publicado en ‘Cell’, científicos de deCODE Genetics, una subsidiaria de Amgen, presentan el estudio más grande hasta la fecha sobre mutaciones de la línea germinal del ADNmt en humanos y su transmisión a través de 116,663 pares madre-hijo. El estudio documenta el sorprendente alcance de la hipermutabilidad en algunas posiciones del ADNmt, incluida la conocida mutación nociva A>G en la posición 3243 que causa el síndrome MELAS. La mutación se produjo 15 veces en los 2.548 linajes matrilineales, pero por lo general desapareció después de varias generaciones, debido a su grave impacto en la salud de los portadores.

Se descubrió una fuerte evidencia agregada para la selección contra muchas de estas mutaciones nocivas de corta duración del ADNmt en las genealogías. El equipo de deCODE también informó evidencia de un episodio anterior extenso de selección negativa que afecta a las mitocondrias, llamado selección de la línea germinal, donde las moléculas de ADN mitocondrial que funcionan mal se descartan durante el desarrollo de los ovocitos. Finalmente, utilizaron la gran cantidad de transmisiones de mutaciones de ADNmt en los pedigríes para estimar de manera confiable que los individuos heredan, en promedio, sólo alrededor de 3 unidades de ADNmt de sus madres, menos de lo indicado por estudios anteriores.

"Es notable que los cientos de miles de ADNmt transportados por los ovocitos se deriven de sólo unas tres de las moléculas de ADNmt originalmente transportadas por la madre", señala Agnar Helgason, autor correspondiente del artículo. "Este drástico cuello de botella determina la rápida velocidad a la que nuevas mutaciones en la línea germinal del ADNmt pueden perderse o fijarse en tan sólo un puñado de generaciones en un pedigrí, y debe deberse en parte a un proceso de selección durante el desarrollo de los ovocitos, donde las moléculas de ADNmt con mutaciones nocivas se eliminan de la línea germinal."

"Este estudio nos acerca unos pasos más a la comprensión de la base de la extraordinaria variación en las tasas de mutación entre los nucleótidos del genoma del ADNmt, incluso entre diferentes alelos en la misma posición", afirma por su parte Kári Stefánsson, director ejecutivo de deCODE y autor correspondiente del trabajo. Desafortunadamente, es la hipermutabilidad de algunas mutaciones patógenas lo que las ha hecho tan frecuentes y, por lo tanto, más fáciles de descubrir. Sin embargo, nuestros hallazgos sugieren que aún quedan por descubrir muchas mutaciones patógenas más raras del ADNmt que son responsables de la carga de enfermedades en las poblaciones humanas".

El estudio deCODE utilizó datos de secuencia de 64.806 islandeses, organizados en un extenso conjunto de 2.548 genealogías matrilineales (matrilines), que abarcan 116.663 transmisiones de ADNmt de madre a hijo, para detectar 8.199 mutaciones. La línea matricial más grande contenía 2.056 transmisiones, vinculando a 1.051 individuos secuenciados que se remontan a un antepasado nacido alrededor de 1520. Las estimaciones de la tasa de mutación son 2,87 * 10 -6 y 2,38 * 10 -5 mutaciones por posición por generación para las regiones de codificación y control del ADNmt respectivamente, alrededor de 5 veces mayor que las estimaciones filogenéticas anteriores.

Una novedad clave que surge de un conjunto tan extenso de mutaciones de ADNmt identificadas en líneas matriciales es la posibilidad de distinguir entre dos tipos de selección contra mutaciones nocivas. En primer lugar, al compararlas con mutaciones determinadas a partir de una filogenia, pudieron evaluar la fuerza de la selección que elimina variantes nocivas, pero viables, de poblaciones a lo largo de muchas generaciones. Se observaron pruebas de hipermutabilidad en algunas mutaciones nocivas del ADNmt bien conocidas, incluida la mutación A>G en la posición 3243, que se produjo 15 veces en las líneas matriciales, pero que normalmente desaparece después de varias generaciones, debido a su grave impacto en la salud de los portadores.

En segundo lugar, había pruebas sólidas de una amplia selección negativa que se produce antes de que los individuos sean concebidos o nazcan, afectando así a los tipos de mutaciones que pueden detectarse en humanos nacidos vivos. El mecanismo más probable es la selección de la línea germinal, mediante la cual las moléculas de ADN mitocondrial que funcionan mal se descartan durante el desarrollo de los ovocitos. Esto reduciría el tamaño del cuello de botella de la línea germinal, que determina la cantidad de moléculas de ADNmt transmitidas de madres a hijos durante el desarrollo de los ovocitos. De hecho, utilizando la gran cantidad de transmisiones de mutaciones de ADNmt en las líneas matriciales islandesas, el equipo de deCODE pudo estimar de manera confiable que los individuos heredan, en promedio, solo alrededor de 3 unidades de ADNmt de sus madres.

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