Publicado 15/07/2022 07:38

Nuevos conocimientos sobre la causa de la enfermedad de Gaucher

Archivo - Enfermedad de Gaucher
Archivo - Enfermedad de Gaucher - HAILSHADOW/ ISTOCK - Archivo

MADRID, 15 Jul. (EUROPA PRESS) -

Un estudio realizado por investigadores del Baylor College of Medicine, el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's Hospital e instituciones colaboradoras de Estados Unidos ha conseguido nuevos conocimientos sobre la causa de la enfermedad de Gaucher, según publican en la revista 'Science Advances'. El trabajo ofrece nuevas oportunidades para desarrollar terapias para este y otros trastornos neurodegenerativos.

Es el primero en asociar la actividad neuronal a los niveles de esfingolípidos, un tipo de grasa, en las células cerebrales. Además, la alteración del metabolismo de los esfingolípidos provocó un importante daño neuronal y neurodegeneración en modelos animales, revelando una nueva perspectiva molecular a la causa de la enfermedad de Gaucher.

"Los trastornos neurodegenerativos afectan a millones de personas en todo el mundo. La investigación sobre ellos se ha centrado en gran medida en las perturbaciones del metabolismo de las proteínas. Sin embargo, hay pruebas emergentes de que las alteraciones en el metabolismo de los lípidos, en particular las que perturban la síntesis o la descomposición de los esfingolípidos, también contribuyen significativamente a la toxicidad neuronal progresiva observada en la neurodegeneración", explica el autor correspondiente, el doctor Hugo J. Bellen, profesor distinguido de genética molecular y humana en Baylor e investigador y presidente de neurogenética en el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute en el Texas Children's.

"Este es un estudio pionero que ha descubierto muchos aspectos previamente desconocidos de cómo se regulan los esfingolípidos --añade Bellen--. Ha revelado una estrecha relación entre el metabolismo de los glucoesfingolípidos y las afecciones neurológicas raras y comunes. Además, ofrece valiosos conocimientos sobre la causa molecular de la enfermedad de Gaucher que han abierto posibles vías para desarrollar terapias potenciales para este y otros trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Parkinson".

Las proteínas y los lípidos son descompuestos por enzimas en estructuras intracelulares u orgánulos llamados lisosomas, que sirven como compactadores de basura celular o centros de reciclaje. Cualquier perturbación en este proceso de limpieza permite que los productos de desecho metabólicos se acumulen en los lisosomas, lo que puede causar una degeneración progresiva de las neuronas, células cerebrales que son particularmente vulnerables a la disfunción lisosomal.

La enfermedad de Gaucher es un raro trastorno metabólico y de almacenamiento lisosómico. Los pacientes tienen una mutación en el gen Glucosylceramides Beta (GBA1) que codifica la enzima glucocerebrosidasa que cataliza la conversión de un esfingolípido llamado glucosilceramida (GlcCer) en ceramida. En ausencia de esta enzima, la GlcCer se acumula en varios órganos, como el cerebro, el hígado, la médula ósea y el bazo.

"Para desentrañar los mecanismos moleculares precisos que subyacen a la acumulación de GlcCer, llevamos a cabo un análisis detallado del gen Gba1b, el homólogo de la mosca del gen GBA1 humano", apunta el doctor Liping Wang, estudiante de doctorado recién graduado en el laboratorio de Bellen y primer autor del estudio.

"Curiosamente, descubrimos que, en condiciones normales, la proteína codificada por este gen se expresa exclusivamente en la glía --prosigue--. Luego descubrimos que, también en condiciones normales, las neuronas sintetizan GlcCer mediante la ceramida glucosiltransferasa, una enzima codificada por GlcT. El GlcCer se descompone entonces en ceramida por la enzima codificada por Gba1b en la glía. Por tanto, el GlcCer tiene que ser transportado desde las neuronas a la glía para su degradación".

Los investigadores estudiaron esta ruta metabólica en los ojos de la mosca de la fruta, un modelo bien establecido para estudiar la neurodegeneración. El sistema visual de las moscas está formado por cientos de estructuras altamente organizadas denominadas ommatidia, que tienen ocho neuronas fotorreceptoras dispuestas de forma circular rodeadas de células gliales pigmentarias y cónicas.

Esta disposición favorece la estructura y la función de las neuronas fotorreceptoras. Utilizando un sistema de co-cultivo y monitorizando el movimiento de GlcCer marcado con fluorescencia, el equipo demostró que GlcCer es transportado desde las neuronas a la glía.

Para evaluar cómo la pérdida del gen Gba1b conduce a defectos morfológicos y funcionales en las neuronas y la glía, Liping y sus colegas generaron moscas que carecían del gen Gba1b. En primer lugar, demostraron que Gba1b es necesario en la glía y que es suficiente para mantener la función neuronal.

A continuación, Liping examinó la localización y los niveles del sustrato de Gba1b, GlcCer, en el ojo de la mosca, exponiendo a las moscas adultas a un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas.

"En las moscas normales, la estimulación de la luz promovió un fuerte aumento de los niveles de GlcCer tanto en las neuronas como en la glía pigmentaria --señala Liping--. Observamos aumentos similares de los niveles de GlcCer en varias partes del cerebro, lo que indica que la actividad neuronal desencadena la síntesis de GlcCer en el sistema nervioso central, lo que constituye un hallazgo emocionante. Este es el primer estudio que asocia la actividad neuronal a los niveles de esfingolípidos", resalta.

Los investigadores observaron que la pérdida de Gba1b conduce a un gran aumento de los lisosomas en la glía, junto con una acumulación progresiva de GlcCer en estas células y signos evidentes de una desaparición glial seguida de neurodegeneración.

Además, descubrieron que un transportador transmembrana conocido como White promueve el transporte de GlcCer a los lisosomas gliales. Sus datos sugieren que, si bien la acumulación de GlcCer es tóxica en ambos tipos de células, la estructura y la función de la glía se ven afectadas en primer lugar y a continuación se produce la pérdida funcional de las neuronas.

Por último, descubrieron que la vía de señalización proteica en las células gliales denominada factor de crecimiento transformante beta/morfogenético óseo (TGF-beta/BMP) induce el transporte de GlcCer de las neuronas a la glía a través de unas pequeñas estructuras denominadas exosomas. El equipo de Bellen también comprobó que las líneas celulares derivadas de tejidos humanos emplean mecanismos similares para regular los niveles de esfingolípidos.

En conjunto, estos novedosos hallazgos proporcionan la primera demostración exhaustiva de cómo la actividad neuronal y la interacción entre las neuronas y la glía regulan el metabolismo de los esfingolípidos y la ceramida para contribuir a la enfermedad de Gaucher.

"Esto también tiene implicaciones para varias otras condiciones neurodegenerativas, incluyendo los trastornos de almacenamiento lisosomal y la enfermedad de Parkinson --asegura Bellen--. Nos entusiasma la posibilidad de dirigirnos a las vías que regulan el metabolismo de los lípidos, lo que puede dar lugar a tratamientos más eficaces para los pacientes que padecen estas enfermedades".