MADRID 27 Jun. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del MD Anderson Cancer de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han creado un nuevo modelo de carcinoma de células renales (CCR) agresivo que evidencia las dianas moleculares y los eventos genómicos que desencadenan la inestabilidad cromosómica e impulsan la progresión metastásica.
El estudio, publicado en la revista 'Nature Cancer', demuestra que la pérdida de un grupo de genes receptores de interferón (IFNR) desempeña un papel fundamental en la tolerancia de las células cancerosas a la inestabilidad cromosómica. Esta característica genómica puede servir para ayudar a los médicos a predecir el potencial de un tumor para convertirse en metastásico y resistente al tratamiento.
Los investigadores dirigidos por Luigi Perelli, doctor en Medicina y doctor en Filosofía, becario posdoctoral de Oncología Médica Genitourinaria, y Giannicola Genovese, doctor en Medicina y en Filosofía y profesor de Oncología Médica Genitourinaria, utilizaron la edición génica CRISPR/Cas9 para crear un modelo que representa fielmente el CCR en humanos, utilizando análisis entre especies para proporcionar más información sobre los mecanismos implicados en la evolución del cáncer de riñón agresivo.
"Hasta ahora no había modelos experimentales eficaces para la progresión del cáncer renal metastásico, pero introdujimos mutaciones específicas que imitan fielmente las primeras fases de los cánceres humanos para ver cómo evolucionan y metastatizan los tumores", explica Genovese.
"Estos tumores se vuelven extremadamente inestables genómicamente y, para tolerar esta inestabilidad, tienden a perder material genético en un lugar específico donde se encuentran los genes del interferón --continúa--. Estos conocimientos pueden ayudar a los médicos a identificar tumores con potencial genómico para volverse agresivos".
El carcinoma de células renales es el tipo más frecuente de cáncer de riñón, y los pacientes suelen ser tratados eficazmente con cirugía, terapia dirigida, inmunoterapia o una combinación de estos tratamientos. Sin embargo, hasta un tercio de estos pacientes presentarán una progresión agresiva de la enfermedad, lo que pone de relieve la necesidad de comprender los mecanismos específicos que impulsan la metástasis con el fin de identificar estrategias terapéuticas más eficaces y predecir las respuestas al tratamiento.
Uno de los rasgos distintivos del cáncer es la inestabilidad cromosómica, que se asocia a la resistencia a muchos tipos de tratamiento y a un mal pronóstico. Sin embargo, no está claro si determinados tipos de anomalías cromosómicas intervienen en la metástasis ni cómo los tumores son capaces de tolerarlas.
L os investigadores utilizaron la edición del genoma basada en CRISPR/Cas 9 para generar modelos de CCR carentes de genes supresores de tumores comunes. A continuación, se dirigieron a genes reguladores del ciclo celular para imitar la anomalía cromosómica común asociada con el CCR metastásico en humanos, dando lugar a un fenotipo consistente con la enfermedad humana.
Se trata del primer modelo de mosaico somático inmunocompetente para el CCR metastásico, lo que significa que el modelo presenta una acumulación de diferentes mutaciones que dan lugar a un crecimiento celular incontrolado, pero mantiene un sistema inmunitario funcional.
Utilizando la secuenciación del genoma y del ARN unicelular para examinar estos modelos, los investigadores descubrieron las causas moleculares del CCR y adquirieron nuevos conocimientos sobre la evolución de la inestabilidad cromosómica.
Sus análisis unicelulares revelaron que un grupo de genes IFNR altamente conservados estaba suprimido en el modelo, y que este grupo funciona normalmente como un guardián crítico, o supresor tumoral, de la progresión del cáncer renal.
Los grupos de genes IFNR normalmente están implicados en la respuesta inmunitaria. Tras analizar varios conjuntos de datos de ratones y humanos, los investigadores descubrieron una correlación inversa entre la pérdida de estos genes IFNR y la aneuploidía, una afección caracterizada por tener un número anormal de cromosomas.
Este estudio sugiere que los tumores se adaptan a niveles elevados de inestabilidad cromosómica mediante la alteración de la vía del IFNR y que esto es probablemente un biomarcador importante del potencial metastásico.
También pone de relieve cómo los cánceres renales de distintas especies han seguido patrones evolutivos similares que convergen en torno a la inestabilidad cromosómica, lo que a su vez puede explicar la heterogeneidad de estos tumores.
En el futuro, los investigadores planean probar combinaciones de fármacos en estos modelos recién generados para determinar cómo se adaptan los tumores a las distintas terapias, con el objetivo de trasladar rápidamente estos estudios a ensayos clínicos que puedan ayudar a predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con CCR.
