MADRID 24 Nov. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en Estados Unidos, han desarrollado una nueva terapia dirigida, llamada 'POMHEX', que bloquea las vías metabólicas fundamentales para las células cancerosas con defectos genéticos específicos, según publican en la revista 'Nature Metabolism'.
Los estudios preclínicos han encontrado que el inhibidor de enolasa de molécula pequeña es eficaz para matar las células cancerosas del cerebro a las que les faltaba ENO1, uno de los dos genes que codifican la enzima enolasa.
Los resultados del estudio proporcionan una prueba de principio para una estrategia de tratamiento conocida como letalidad colateral, en la que una proteína importante se pierde a través de la deleción genética como espectador cerca de un gen supresor de tumores, y una proteína redundante se bloquea terapéuticamente.
"La letalidad colateral podría expandir el alcance de la oncología de precisión más allá de los oncogenes activados y permitir la focalización de las deleciones genómicas, consideradas en gran medida no accionables --explica el autor correspondiente Florian Muller, profesor asistente de imágenes de sistemas de cáncer y neurooncología--. Nuestro trabajo proporciona una prueba de principio de que este enfoque realmente puede funcionar con un fármaco en modelos animales".
La enolasa es una enzima esencial involucrada en la glucólisis, una vía metabólica que se eleva en muchos cánceres para impulsar su mayor crecimiento celular. Dos genes, ENO1 y ENO2, codifican versiones ligeramente diferentes pero redundantes de enolasa, y varios cánceres, como el glioblastoma, carecen del gen ENO1 debido a la pérdida cromosómica. Esto deja a las células cancerosas con solo ENO2 para continuar la glucólisis, lo que las hace muy sensibles a los inhibidores de enolasa, explica Muller.
Anteriormente se han desarrollado terapias que se dirigen a ambas formas de enolasa, pero el bloqueo de ENO1 puede tener efectos secundarios no deseados en las células normales. Dirigirse a ENO2 específicamente es atractivo porque permite el tratamiento selectivo de las células cancerosas que carecen de ENO1.
Por lo tanto, el equipo de investigación trabajó para generar un inhibidor de enolasa, llamado HEX, que se dirige preferentemente a ENO2 sobre ENO1. Para mejorar la capacidad del fármaco para ingresar a las células, el equipo creó el profármaco POMHEX, que es biológicamente inactivo hasta que se metaboliza en HEX dentro de las células.
En las líneas de células cancerosas que carecen de ENO1, el tratamiento con POMHEX bloqueó la glucólisis, inhibió el crecimiento celular y estimuló la muerte celular. Por el contrario, el tratamiento de células con ENO1 normal mostró efectos mínimos.
Además, en modelos animales de tumores deficientes en ENO1, el tratamiento con HEX y POMHEX fue bien tolerado y bloqueó eficazmente el crecimiento tumoral en relación con los controles, con algunos casos de erradicación completa del tumor. Llevando el trabajo un paso más allá, el equipo demostró que la mejor dosis efectiva podría administrarse de manera segura en múltiples modelos, lo que sugiere una traducción futura favorable a los estudios clínicos.
"Nos animó la prometedora actividad preclínica de estos nuevos inhibidores de enolasa y que el perfil de seguridad se extiende a modelos superiores. Si bien podría haber más refinamientos, soy optimista de que incluso HEX mostraría una actividad clínica significativa contra los cánceres con deleción de ENO1", resalta Muller.
Las deleciones de ENO1 también ocurren en cáncer de hígado, cáncer de vías biliares y cánceres de pulmón neuroendocrino de células grandes, todos los cuales comparten un pronóstico pobre y opciones de tratamiento limitadas, explica Muller. Por tanto, una vez que se ha desarrollado un candidato de terapia óptimo, existe la posibilidad de evaluar el inhibidor de ENO2 en el tratamiento de pacientes con múltiples tipos de cáncer.
