Una nueva técnica revela los primeros signos de mutaciones genéticas

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Publicado: lunes, 17 junio 2024 7:33

MADRID, 17 Jun. (EUROPA PRESS) -

Las mutaciones son cambios en las "letras" moleculares que componen el código del ADN, el modelo de todas las células vivas. Algunos de estos cambios pueden tener poco efecto, pero otros pueden provocar enfermedades, incluido el cáncer. Ahora, un nuevo estudio presenta una técnica original, llamada HiDEF-seq, que puede detectar con precisión los primeros cambios moleculares en el código del ADN que preceden a las mutaciones. Dirigido por un equipo de investigadores de NYU Langone Health (Estados Unidos), con colaboradores en América del Norte y Dinamarca, el trabajo, publicado en ‘Nature’, ayuda a resolver los primeros pasos sobre cómo se producen las mutaciones en el ADN.

Los autores del estudio dicen que su técnica, HiDEF-seq, abreviatura de Hairpin Duplex Enhanced Fidelity Sequencing, podría mejorar nuestra comprensión de las causas básicas de las mutaciones, tanto en células sanas como en cáncer, y cómo los cambios genéticos se acumulan naturalmente en las células humanas a medida que las personas envejecen.

En concreto, el trabajo se basa en el conocimiento de que el ADN está formado por dos hebras de letras moleculares o bases. Cada hebra está compuesta por cuatro tipos de letras: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Las bases de cada hebra se emparejan con bases de la otra hebra en un patrón específico, con As emparejándose con Ts y Gs emparejándose con Cs. Esto permite que el código de ADN se replique y se transmita con precisión de una generación de células a la siguiente. Es importante destacar que las mutaciones son cambios en el código del ADN que están presentes en ambas hebras de ADN. Por ejemplo, un par de bases de G y C, con una G en una cadena emparejada con una C en la otra cadena, puede mutar a un par de bases A y T.

Sin embargo, dicen los investigadores, la mayoría de las mutaciones tienen su origen en cambios en el ADN que están presentes sólo en una de las dos cadenas de ADN, y estos cambios en una sola cadena, como un par de bases G y T no coincidentes, no pueden identificarse con precisión utilizando técnicas de prueba anteriores. Estos cambios pueden ocurrir cuando una cadena de ADN no se copia correctamente durante la replicación, cuando una célula se divide en dos células o cuando una de las dos cadenas de ADN se daña por el calor u otras sustancias químicas del cuerpo. Si la célula no repara estos cambios en el ADN de una sola cadena, entonces los cambios corren el riesgo de convertirse en mutaciones permanentes de doble cadena.

Gracias a esta investigación se demostró que la técnica HiDEF-seq detecta mutaciones de doble hebra con una precisión extremadamente alta, con una estimación de un error de registro por cada 100 billones de pares de bases analizados. Además, HiDEF-seq detectó cambios en el código de letras del ADN mientras estaban presentes en solo una de las dos cadenas de ADN, antes de que se convirtieran en mutaciones permanentes de doble cadena.

"Nuestra nueva técnica de secuenciación HiDEF-seq nos permite ver las huellas dactilares más tempranas de los cambios moleculares en el ADN cuando los cambios se producen solo en hebras individuales de ADN", señala el autor principal del estudio, Gilad Evrony, miembro principal del Centro de Genética y genómica humana en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos).

Debido a que se sabe que las personas con síndromes genéticos relacionados con el cáncer tienen tasas más altas de mutaciones en sus células que las de personas sin predisposición al cáncer, los investigadores comenzaron sus experimentos describiendo los cambios en el ADN en células sanas de personas con estos síndromes. Específicamente, los investigadores trabajaron con células sanas de personas con poliposis asociada a la corrección de la polimerasa (PPAP), una condición hereditaria relacionada con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, y deficiencia congénita de reparación de errores de coincidencia (CMMRD), otra condición hereditaria que aumenta la probabilidad de varios cánceres en niños.

Utilizando HiDEF-seq, los investigadores encontraron una mayor cantidad de cambios de ADN monocatenario en sus células, como una T emparejada con una C en lugar de la G original emparejada con una C, que en las células de personas que no tenían ninguna de las dos. síndrome. Además, el patrón de estos cambios monocatenarios fue similar al patrón observado en las mutaciones del ADN bicatenario en personas con cualquiera de los síndromes.

Se realizaron experimentos posteriores en esperma humano, que se sabe que tiene una de las tasas de mutación de doble hebra más bajas de cualquier tipo de célula humana. Los investigadores descubrieron que el patrón de daño químico, llamado desaminación de citosina, observado por HiDEF-seq en grupos individuales de ADN en el esperma, coincidía estrechamente con el daño observado en el ADN de la sangre dañado intencionalmente por el calor. Esto, dicen los investigadores, sugiere que los dos patrones de daño químico al ADN, uno natural y el otro inducido, ocurren a través de un proceso similar.

"Nuestro estudio sienta las bases para utilizar la técnica HiDEF-seq en futuros experimentos para transformar nuestra comprensión de cómo surgen los daños y las mutaciones en el ADN", apunta Evrony, quien también es profesor asistente en el Departamento de Pediatría y el Departamento de Neurociencia y Fisiología. en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. Los cambios de una sola hebra en el ADN ocurren continuamente a medida que las células se dividen y multiplican, y aunque capas de mecanismos de reparación reparan la mayoría de los cambios, algunos logran sobrevivir y convertirse en mutaciones.

"Nuestro objetivo a largo plazo es utilizar HiDEF-seq para crear un catálogo completo de patrones de daño y discordancias de ADN monocatenario que ayudarán a explicar los patrones de mutación bicatenario conocidos", según Evrony. "En el futuro, esperamos combinar el perfil de las lesiones de ADN monocatenario, obtenidas de HiDEF-seq, con las mutaciones de doble cadena resultantes de las lesiones para comprender y monitorear mejor los efectos cotidianos en el ADN debido a las exposiciones ambientales".

Los genetistas estiman que hay aproximadamente 12 mil millones de bases o letras de ADN individuales que pueden dañarse o no coincidir en cada célula humana, ya que hay dos copias del código genético, y una copia se hereda de cada padre. Cada una de estas copias comprende un ADN bicatenario que abarca 3 mil millones de pares de bases. Evrony dice que cada posición básica en el código genético probablemente esté dañada o mutada en algún momento durante la vida de un individuo en al menos algunas células.

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