MADRID, 18 Mar. (EUROPA PRESS) -
Una de las mejores formas de estudiar la evolución humana es comparándonos con especies no humanas que, evolutivamente hablando, están estrechamente relacionadas con nosotros. Esa cercanía puede ayudar a los científicos a reducir con precisión lo que nos hace humanos, pero ese alcance es tan estrecho que también puede ser extremadamente difícil de definir. Para abordar esta complicación, los investigadores de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, han desarrollado una nueva técnica para comparar diferencias genéticas.
A través de dos conjuntos separados de experimentos con esta técnica, los investigadores descubrieron nuevas diferencias genéticas entre humanos y chimpancés. Encontraron una disparidad significativa en la expresión del gen SSTR2, que modula la actividad de las neuronas en la corteza cerebral y se ha relacionado, en humanos, con ciertas enfermedades neuropsiquiátricas como la demencia de Alzheimer y la esquizofrenia, y el gen EVC2, que está relacionado a la forma facial. Los resultados se publican en las revistas 'Nature' y 'Nature Genetics', respectivamente.
"Es importante estudiar la evolución humana, no solo para comprender de dónde venimos, sino también por qué los humanos contraen tantas enfermedades que no se ven en otras especies", resalta Rachel Agoglia, estudiante graduada reciente en genética de Stanford y autora principal del artículo de 'Nature'.
Este estudio detalla la nueva técnica, que consiste en fusionar células de piel humana y de chimpancé que habían sido modificadas para actuar como células madre, células altamente maleables que pueden ser manipuladas para transformarse en una variedad de otros tipos de células (aunque no un organismo completo).
"Estas células tienen un propósito específico muy importante en este tipo de estudio al permitirnos comparar con precisión genes humanos y chimpancés y sus actividades lado a lado", señala Hunter Fraser, profesor asociado de biología en la Escuela de Humanidades y Ciencias de Stanford y autor principal del artículo de 'Nature Genetics' y coautor principal del artículo de 'Nature'.
El laboratorio de Fraser está particularmente interesado en cómo se compara la genética de humanos y otros primates a nivel de elementos reguladores cis, que afectan la expresión de genes cercanos (ubicados en la misma molécula de ADN o cromosoma).
La alternativa, denominada factores transreguladores, puede regular la expresión de genes distantes en otros cromosomas en otras partes del genoma. Debido a sus amplios efectos, es menos probable que los factores transreguladores (como las proteínas) difieran entre especies estrechamente relacionadas que los elementos reguladores cis.
Pero incluso cuando los científicos tienen acceso a células similares de humanos y chimpancés, existe el riesgo de factores de confusión. Esto se debe a que los cerebros humanos y los cerebros de los chimpancés se desarrollan a ritmos muy diferentes y no existe una forma exacta de compararlos directamente. Al albergar el ADN humano y de chimpancé dentro del mismo núcleo celular, los científicos pueden excluir la mayoría de los factores de confusión.
Para los experimentos iniciales con estas células, Agoglia indujo a las células a formar los llamados organoides u esferoides corticales, un conjunto de células cerebrales que imita de cerca la corteza cerebral de un mamífero en desarrollo.
El laboratorio de Sergiu Paca, profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de Stanford, ha estado a la vanguardia en el desarrollo de organoides y ensambloides cerebrales con el propósito de investigar cómo se ensambla el cerebro humano y cómo este proceso falla en la enfermedad.
El cerebro humano es esencialmente inaccesible a nivel molecular y celular durante la mayor parte de su desarrollo, por lo que introdujimos esferoides corticales para ayudarnos a obtener acceso a estos importantes procesos", añade.
A medida que los grupos 3D de células cerebrales se desarrollan y maduran en un plato, su actividad genética imita lo que sucede en el desarrollo neurológico temprano en cada especie. Debido a que el ADN humano y del chimpancé están unidos en el mismo entorno celular, están expuestos a las mismas condiciones y maduran en paralelo. Por lo tanto, cualquier diferencia observada en la actividad genética de los dos puede atribuirse razonablemente a diferencias genéticas reales entre nuestras dos especies.
Al estudiar los organoides cerebrales derivados de las células fusionadas que se cultivaron durante 200 días, los investigadores encontraron miles de genes que mostraban diferencias cis-reguladoras entre especies. Decidieron investigar más a fondo uno de estos genes, SSTR2, que se expresa con más fuerza en las neuronas humanas y funciona como receptor de un neurotransmisor llamado somatostatina.
En comparaciones posteriores entre células humanas y de chimpancé, los investigadores confirmaron esta elevada expresión proteica de SSTR2 en células corticales humanas. Además, cuando los investigadores expusieron las células del chimpancé y las células humanas a un fármaco de molécula pequeña que se une al SSTR2, encontraron que las neuronas humanas respondían mucho más al fármaco que las células del chimpancé.
Esto sugiere una forma en que los neurotransmisores pueden modificar la actividad de las neuronas humanas en los circuitos corticales. Curiosamente, esta actividad neuromoduladora también puede estar relacionada con la enfermedad, ya que se ha demostrado que SSTR2 está involucrado en la enfermedad cerebral.
"La evolución del cerebro de los primates puede haber implicado la adición de características neuromoduladoras sofisticadas a los circuitos neuronales, que en determinadas condiciones pueden perturbarse y aumentar la susceptibilidad a la enfermedad neuropsiquiátrica", apunta Paca.
Por su parte, Fraser explica que estos resultados son esencialmente "una prueba de concepto de que la actividad que estamos viendo en estas células fusionadas es realmente relevante para la fisiología celular".
Para los experimentos publicados en 'Nature Genetics', el equipo logró que sus células fusionadas se convirtieran en células de la cresta neural craneal, que dan lugar a huesos y cartílagos en el cráneo y la cara, y determinan la apariencia facial.
"Estábamos interesados en este tipo de células porque las diferencias faciales se consideran algunas de las diferencias anatómicas más extremas entre humanos y chimpancés, y estas diferencias en realidad afectan otros aspectos de nuestro comportamiento y evolución, como la alimentación, nuestros sentidos, la expansión del cerebro y el habla", explica David Gokhman, becario postdoctoral en el laboratorio de Fraser y autor principal del artículo de 'Nature Genetics'--. Además, las enfermedades congénitas más comunes en los seres humanos están relacionadas con la estructura facial".
En las células fusionadas, los investigadores identificaron una vía de expresión genética que es mucho más activa en los genes de las células de los chimpancés que en los genes humanos, con un gen específico, llamado EVC2, que parece ser seis veces más activo en los chimpancés. La investigación existente ha demostrado que las personas que tienen genes EVC2 inactivos tienen caras más planas que otras, lo que sugiere que este gen podría explicar por qué los humanos tienen caras más planas que otros primates.
Además, los investigadores determinaron que 25 rasgos faciales observables asociados con EVC2 inactivo son notablemente diferentes entre humanos y chimpancés, y 23 de ellos son diferentes en la dirección que los investigadores habrían predicho, dada la menor actividad de EVC2 en humanos. En experimentos de seguimiento, donde los investigadores redujeron la actividad de EVC2 en ratones, los roedores también desarrollaron caras más planas.
