MADRID, 16 Abr. (EUROPA PRESS) -
Cuando se descubrieron los primeros antibióticos a principios del siglo XX, la tasa de muerte por enfermedades infecciosas cayó dramáticamente, pero la aparición de bacterias resistentes a múltiples fármacos como resultado del uso indebido de antibióticos está provocando temores de que para 2050, estas mismas enfermedades volverán a ser la principal causa de muerte en todo el mundo.
En un intento por aumentar el arsenal disponible para hacer frente a esta amenaza, científicos del Instituto Pasteur, el Centro Nacional Francés para la Investigación Científica (CNRS), ambos en Francia, y la Universidad Politécnica de Madrid programaron con éxito una estructura genética bacteriana para que fuera capaz de matar específicamente múltiples bacterias resistentes a los antibióticos sin destruir también las bacterias que son beneficiosas para el cuerpo.
A diferencia de otros enfoques en desarrollo, esta nueva herramienta, cuyos resultados se publican este lunes en la revista 'Nature Biotechnology', está vinculada con una tasa mínima de aparición de nuevas resistencias.
El descubrimiento de antibióticos en la década de 1930 allanó el camino para un progreso médico y social sin precedentes, pero en los últimos 20 años se han producido mecanismos de resistencia bacteriana que se están extendiendo por todo el planeta. Se están desarrollando pocos antibióticos nuevos, y el tiempo que lleva desde la introducción de un tratamiento hasta la posterior adquisición de resistencia es cada vez más corto. La resistencia pone en peligro nuestra capacidad para tratar enfermedades infecciosas, dando lugar a discapacidad y muerte.
Cuando se usa un tratamiento con antibióticos, las moléculas terapéuticas atacan a todas las bacterias en la microbiota. Esta destrucción no dirigida conduce a la disbiosis, en otras palabras, una alteración del equilibrio del ecosistema bacteriano que puede dar lugar a la aparición de bacterias oportunistas o resistencia al antibiótico utilizado.
Se puede prevenir el impacto dañino de la disbiosis mediante el desarrollo de estrategias antimicrobianas altamente específicas. Por ejemplo, se puede emplear la herramienta CRISPR-Cas9 para atacar los genes de resistencia en bacterias patógenas, pero la tasa de escape asociada con la técnica (cuando el patógeno logra escapar de los diversos mecanismos de defensa empleados por el organismo infectado) es relativamente alta.
ESTRATEGIA CENTRADA EN LA EXPRESIÓN DE LAS TOXINAS
En este estudio, un equipo científico dirigido por Didier Mazel, profesor del Institut Pasteur, desarrolló una estrategia alternativa basada en la expresión específica de toxinas extremadamente potentes administradas por conjugación. La conjugación es un proceso utilizado por las bacterias para intercambiar genes a través de plásmidos, moléculas de ADN que son específicas de genomas bacterianos. En esta nueva estrategia, el gen que codifica la toxina está dentro del plásmido.
"El uso de toxinas del sistema de toxina-antitoxina tipo II pareció una buena idea porque parece que las bacterias no desarrollan resistencia a este arsenal. Pero uno de los desafíos de este método es cómo controlar el poder absoluto de estas toxinas. Hicimos esto separando sus genes en dos fragmentos, para asegurarnos de que solo serían efectivos si las dos partes pudieran recombinarse ", explica el autor principal del artículo, Didier Mazel.
Los científicos verificaron la naturaleza específica de esta toxina en 'Vibrio cholerae', una bacteria marina cuyos huéspedes naturales son ciertos pescados y mariscos. "Primero quisimos activar la expresión de la toxina en 'Vibrio cholerae', utilizando un promotor (una región de ADN requerida para la transcripción) específicamente reconocida por esta bacteria que expresa y activa el complejo de toxinas", continúa Mazel.
Luego refinaron esta "arma" aún más para que la toxina solo pudiera atacar cepas de 'Vibrio cholerae' resistentes a los antibióticos. Esto implicó la creación de un módulo genético que expresaba un inhibidor de toxina altamente específico, una antitoxina, que ya no se produce cuando la bacteria contiene genes de resistencia. Al combinar estos dos procedimientos, desarrollaron una estructura genética cuya eficacia se verificó in vivo en las comunidades naturales complejas de bacterias en el pez cebra y 'Artemia microbiotas'.
"El nivel de escape para esta estrategia alternativa es muy bajo. Se puede adaptar fácilmente para la destrucción específica de varios otros patógenos. Ahora, necesitamos mejorar el proceso de suministro de genes por parte del plásmido", concluye Didier Mazel.
El Instituto Pasteur y el CNRS presentaron una solicitud de patente para la herramienta genética diseñada por Didier Mazel y su equipo y para sus aplicaciones. Esta solicitud de patente europea (EP18306780) se presentó el 20 de diciembre de 2018 con el nombre de sistema de unión de proteínas mediada por Intein para la expresión controlada de proteínas-Uso en la expresión de toxinas en células diana.
