MADRID, 1 Jun. (EUROPA PRESS) -
Las personas con una variante genética llamada APOE4 tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío: APOE4 es tres veces más común entre los pacientes con Alzheimer que entre la población general. Sin embargo, se sabe poco acerca de por qué esta versión del gen APOE, que normalmente está involucrado en el metabolismo y el transporte de moléculas grasas como el colesterol, confiere mayor riesgo de Alzheimer.
Para arrojar luz sobre esta cuestión, neurocientíficos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, han realizado un estudio exhaustivo de APOE4 y la forma más común del gen, APOE3. Al evaluar las células cerebrales derivadas de un tipo de células madre humanas inducidas, los científicos descubrieron que APOE4 promueve la acumulación de las proteínas beta amiloides que causan las placas características que se observan en los cerebros de los pacientes con Alzheimer.
"APOE4 influye en cada tipo de célula que estudiamos, para facilitar el desarrollo de la patología de Alzheimer, especialmente la acumulación de amiloide", afirma el autor principal del estudio, Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT.
Los investigadores también hallaron que podían eliminar los signos de Alzheimer en las células cerebrales con APOE4 editando el gen para convertirlo en la variante APOE3. El investigador del Instituto Picower Yuan-Ta Lin y el ex postdoc Jinseo Seo son los autores principales del artículo sobre este trabajo que se publica en la edición digital de este jueves de 'Neuron'.
ACUMULACIÓN DE AMILOIDE
APOE, también llamada apolipoproteína E, se presenta en tres variantes, conocidas como 2, 3 y 4. APOE se une al colesterol y a los lípidos en el entorno de las células, permitiendo que las células absorban los lípidos. En el cerebro, las células conocidas como astrocitos producen lípidos, que luego son secretados y absorbidos por las neuronas con la ayuda de APOE.
Entre la población general, aproximadamente el 8 por ciento de las personas tiene APOE2, el 78 por ciento porta APOE3 y el 14 por ciento posee APOE4. Sin embargo, entre las personas con Alzheimer no familiar tardío, que representa el 95 por ciento de todos los casos, el perfil es muy diferente: sólo el 4 por ciento tiene APOE2 y el porcentaje con APOE3 se reduce al 60 por ciento. APOE4 muestra un aumento dramático: el 37 por ciento de los pacientes con Alzheimer de inicio tardío tienen esta versión del gen.
"APOE4 es de lejos el gen de riesgo más significativo para la enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío --subraya Tsai--. Sin embargo, a pesar de eso, realmente no se han realizado muchas investigaciones al respecto. Todavía no tenemos una idea muy clara de por qué el APOE4 aumenta el riesgo de la enfermedad". Estudios previos han demostrado que las personas con el gen APOE4 poseen niveles más altos de proteínas amiloides, pero se sabe poco acerca de por qué.
En este estudio, el equipo del MIT se propuso responder a esa pregunta usando células madre pluripotentes inducidas por humanos, células madre derivadas de la piel u otros tipos de células. Pudieron estimular esas células madre para diferenciarse en tres tipos diferentes de células cerebrales: neuronas, astrocitos y microglía.
Utilizando el sistema de edición de genes CRISPR/Cas9, los investigadores convirtieron genéticamente APOE3 en células madre derivadas de un sujeto saludable para APOE4. Debido a que las células eran genéticamente idénticas a excepción del gen APOE, cualquier diferencia observada entre ellas podría atribuirse a ese gen.
En las neuronas, los investigadores encontraron que las células que expresaban APOE3 y APOE4 diferían en la expresión de cientos de genes: alrededor de 250 genes caían y 190 aumentaban en células con APOE4. En los astrocitos, las cifras fueron incluso mayores, y fueron las más altas en la microglía: en microglía APOE4, más de 1.100 genes mostraron una actividad reducida, mientras que 300 se volvieron más activos.
Estos cambios genéticos también se tradujeron en diferencias en el comportamiento celular. Las neuronas con APOE4 formaron más sinapsis y secretaron mayores niveles de proteína amiloide. En los astrocitos con APOE4, los investigadores encontraron que el metabolismo del colesterol estaba altamente desregulado. Las células producían el doble de colesterol que los astrocitos con APOE3 y su capacidad para eliminar las proteínas amiloides de su entorno se vio drásticamente alterada.
La microglía se vio afectada de manera similar. Estas células, cuya función normal es ayudar a eliminar materia extraña, incluidas las proteínas amiloides y los patógenos como las bacterias, se volvieron mucho más lentas en esta tarea cuando tenían el gen APOE4.
Los investigadores también encontraron que podían revertir la mayoría de estos efectos mediante el uso de CRISPR/Cas9 al convertir el gen APOE4 en APOE3 en células cerebrales derivadas de células madre inducidas de un paciente con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
