MADRID, 29 Dic. (EUROPA PRESS) -
Una investigación dirigida por Ludwine Messiaen, profesora de Genética en la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB), Estados Unidos, muestra que las mutaciones sin sentido en un grupo de solo cinco codones en el gen NF1 son un factor de riesgo importante para los síntomas graves de la enfermedad genética neurofibromatosis tipo 1.
Según los autores, esta información es vital para ayudar a guiar el manejo clínico y el asesoramiento genético en esta enfermedad compleja que puede ser causada por más de 3.000 mutaciones diferentes que se encuentran en cada parte de este gran gen NF1. Muestra una posible necesidad de una mayor vigilancia de la enfermedad en los pacientes con mutaciones sin sentido en ese grupo, específicamente, los codones de 844 a 848.
Según los investigadores, los individuos con estas mutaciones presentan una alta incidencia de tumores benignos de nervios periféricos o la médula espinal, tumores del nervio óptico y anomalías esqueléticas. También tienen una alta predisposición a desarrollar tumores malignos, en comparación con la población general de neurofibromatosis.
Una mutación sin sentido es un cambio en un nucleótido en el ADN que da como resultado un codón para un aminoácido diferente en la proteína producida por el gen. La proteína codificada por NF1 es una cadena de 2.818 aminoácidos que se pliega en la forma de la proteína. Aunque el gen NF1 se clonó en 1990, las funciones celulares realizadas por la gran proteína multidominio codificada por el gen, y llamada neurofibromina, aún no se conocen por completo. Como tal, la función específica de los codones NF1 844-848 sigue siendo desconocida.
Este nuevo estudio --publicado en 'American Journal of Human Genetics' es solo la cuarta asociación clínicamente relevante entre las mutaciones específicas y los síntomas concretos que se han descubierto para la neurofibromatosis tipo 1. Dicha vinculación se conoce como una correlación genotipo-fenotipo. Encontrar estas correlaciones es importante porque no puede predecirse si los pacientes tendrán una enfermedad leve o grave --en la mayoría de los casos--, cuando aparece por primera vez la neurofibromatosis tipo 1, a menudo solo con marcas café con leche en la piel de los bebés. A medida que los pacientes crecen, muestran una amplia variabilidad clínica, especialmente a partir de la pubertad, cuando muchos desarrollan tumores benignos de la piel llamados neurofibromas que aparecen como protuberancias en todo el cuerpo.
Los pacientes varían ampliamente en sus síntomas, que pueden incluir pecas cerca de pliegues cutáneos del cuerpo, nódulos en los ojos, tumores a lo largo del nervio óptico, defectos cardiacos, anomalías óseas, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y problemas de aprendizaje.
"Es importante que las personas sepan lo que puede pasar --subraya Messiaen--. Cuando un niño nace con neurofibromatosis tipo 1, aparecen manchas color café con leche muy poco después del nacimiento. Pero otros problemas, más específicamente el desarrollo de neurofibromas de la piel, generalmente surgen alrededor de la pubertad. Si existe una correlación genotipo-fenotipo para una mutación particular, ayudará a estas familias a tener una perspectiva de lo que traerá el futuro y hacer frente a la enfermedad".
UN ESFUERZO DE 75 INVESTIGADORES DE 11 PAÍSES
Para buscar correlaciones, Messiaen y su equipo recogieron información clínica detallada sobre todos los síntomas hallados en cada uno de los individuos con neurofibromatosis que tenían su mutación identificada gracias a pruebas clínicas en el Laboratorio de Genómica Médica de la UAB. Se compararon los datos con grandes cohortes clínicas informadas previamente en la literatura, así como con el conjunto de datos interno de 'Medical Genomics Laboratory' de más de 8.100 individuos con mutaciones positivas no relacionadas.
La caracterización inicial de 78 individuos en la cohorte del Laboratorio de Genómica Médica con mutaciones que afectan a los aminoácidos 844-848 llevó a la identificación de una correlación de genotipo y se amplió el estudio para incluir otros 84 individuos de centros colaboradores. Este trabajo involucró a 75 investigadores y médicos de 46 hospitales y universidades en Estados Unidos, Bélgica, Italia, España, Países Bajos, Reino Unido, Australia, Brasil, Canadá, Israel y Singapur.
El estudio incluyó a 129 personas no relacionadas que fueron los primeros en su familia con el trastorno, llamados probandos, y 33 familiares afectados. La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno genético común con síntomas muy variables, y ocurre en uno de cada entre 2.000 y 3.000 nacimientos. El caleidoscopio de los signos clínicos en la neurofibromatosis tipo 1 se refleja en la abundancia de diferentes mutaciones en el gen NF1.
El Laboratorio de Genómica Médica de la UAB ha recolectado ADN e identificado una mutación patógena en los más de 8.100 pacientes con neurofibromatosis tipo 1 no relacionados. Incluyen más de 3.000 mutaciones diferentes y el espectro mutacional implica microdeleciones y las mutaciones de sentido erróneo que afectan a los codones 844-848 en el gen NF1 se encuentran en aproximadamente el 0,8 por ciento de los probandos positivos para la mutación en la cohorte UAB MGL.
Aunque hasta ahora se han detectado cuatro grupos de mutaciones recurrentes con claras correlaciones genotipo-fenotipo, cada uno de los cuales sucede en solo un un pequeño porcentaje de individuos afectados por NF1, juntos se presentan en entre el 5 y 10 por ciento de la población de neurofibromatosis tipo 1. Aunque esto ya es una fracción significativa de pacientes, Messiaen cree que "sólo se ha rascado en la superficie".
Aunque este estudio sugiere una posible necesidad de una mayor vigilancia de la enfermedad en individuos con mutaciones sin sentido que afectan a los aminoácidos 844-848, también puede tener potencial para la medicina personalizada impulsada por genotipos. A juicio de los autores, se necesita renovar el interés en las correlaciones genotipo-fenotipo para lograr un despliegue oportuno de las correlaciones adicionales, para lo cual consideran que hace falta una estrecha colaboración entre los clínicos de NF1 y los genetistas moleculares.
