Publicado 17/02/2022 18:28

Investigadores localizan nuevas dianas para el desarrollo de un anticonceptivo masculino

Archivo - Espermatozoide
Archivo - Espermatozoide - OLEG BLOKHIN/ ISTOCK - Archivo

MADRID, 17 Feb. (EUROPA PRESS) -

Investigadores de la Universidad del Estado de São Paulo (Brasil) han estudiado una proteína de los espermatozoides y han descubierto dos nuevas dianas que pueden utilizarse en combinación para desarrollar anticonceptivos masculinos.

El estudio, publicado en la revista científica 'Molecular Human Reproduction', también demuestra la viabilidad de utilizar ratones como modelo para ensayos in vivo durante el proceso de desarrollo de fármacos. Los científicos interesados en la proteína han utilizado hasta ahora primates en sus experimentos, lo que hace que los ensayos sean más complejos, largos y costosos.

El proyecto se centra en el inhibidor de la proteasa del epidídimo (EPPIN), una proteína cuya función principal es modular la motilidad de los espermatozoides, es decir, su capacidad para desplazarse por el tracto reproductivo femenino y llegar al óvulo. Los científicos y la industria farmacéutica pretenden desarrollar anticonceptivos masculinos que inhiban la motilidad de los espermatozoides, ya que es muy difícil desarrollar un fármaco que impida su producción.

"La producción de esperma es mucho más compleja que la de óvulos. La espermatogénesis dura unos dos meses y es continua. Un anticonceptivo masculino diseñado para bloquear la producción de espermatozoides no surtiría efecto hasta pasados tres o cuatro meses", explica Erick José Ramo da Silva, último autor del artículo.

Un esquema del proceso de fecundación humana ayuda a explicar el funcionamiento de la EPPIN. Cuando un hombre eyacula, el semen es expulsado a la fuerza desde el epidídimo, donde se almacena, y a través de la uretra, recibiendo por el camino fluidos de las vesículas seminales, la glándula prostática y otras glándulas.

En el caso de los mamíferos, especialmente los primates, el semen recién eyaculado es gelatinoso y viscoso, y contiene varias proteínas que forman el llamado coágulo seminal. Una de ellas es la semenogelina, con la que la EPPIN interactúa para bloquear la motilidad de los espermatozoides. "Hasta la eyaculación, los espermatozoides no nadan, aunque tienen la maquinaria para hacerlo", explica Ramo da Silva.

Para que los espermatozoides continúen su viaje hacia el óvulo, deben liberarse del coágulo, que es similar a un gel debido a la presencia de proteínas secretadas por las vesículas seminales. Aquí desempeña un papel fundamental el antígeno prostático específico (PSA), bien conocido como marcador de diagnóstico del cáncer de próstata. La proteasa escinde las proteínas que forman el coágulo, incluida la semenogelina, para producir la licuefacción del semen.

"Esta escisión por el PSA libera a los espermatozoides en un proceso que llamamos motilidad progresiva. Entonces son capaces de penetrar en las capas externas del óvulo en un movimiento conocido como motilidad hiperactivada", apunta el científico brasileño.

La escisión mediada por el PSA tiene lugar en el tracto reproductor femenino entre cinco y diez minutos después de la eyaculación. "Hasta el momento de la escisión mediada por el PSA, el único mecanismo que traslada los espermatozoides al tracto reproductivo de la mujer es la eyaculación. La motilidad de los espermatozoides no es necesaria antes de eso. Ahorran energía para el resto del viaje hasta el útero y el óvulo", detalla.

En investigaciones anteriores, se vacunó a monos con EPPIN recombinante humana (producida en el laboratorio por microorganismos modificados genéticamente) y se desarrollaron anticuerpos que se unieron a la proteína, causando infertilidad al bloquear la escisión de la semenogelina y retrasar la licuefacción del semen. Esto demostró que la semenogelina desempeña un papel en el control de la motilidad de los espermatozoides.

Dadas las diferencias entre roedores y primates, los científicos se propusieron trabajar primero con estos últimos, pero el estudio del grupo de Ramo da Silva optó por un modelo murino porque los ratones tienen una proteína llamada SVS2 que desempeña el mismo papel que la semenogelina en los humanos, uniéndose a la EPPIN y bloqueando la motilidad de los espermatozoides.

En el estudio realizado en la UNESP, los ratones recibieron tres tipos de anticuerpos para ver si se unían a la EPPIN, en cuyo caso mostrarían a qué dominios del inhibidor de la proteasa se podían dirigir para reducir o bloquear la motilidad de los espermatozoides.

"Los anticuerpos actúan contra una parte específica de la EPPIN, y no se unen a otras partes", comenta Ramo da Silva. Los anticuerpos que inhibían la motilidad de los espermatozoides se unían a una región inicial llamada extensión C-terminal del dominio Kunitz, como se esperaba, pero otros cuerpos, que se unían al extremo N-terminal del dominio WFDC, también eran capaces de inhibir la motilidad de los espermatozoides, lo que supuso una novedad para los científicos.

Además, tanto los anticuerpos contra las regiones C-terminal y N-terminal inhibieron la tasa de fecundación in vitro, confirmando que su conexión con EPPIN afecta a la fertilidad potencial del esperma.

Se midió la motilidad de los espermatozoides y se comprobó que había disminuido, lo que demuestra que los inhibidores de la proteasa regulan la motilidad de los espermatozoides en ambas regiones y podrían ser objetivos de nuevos fármacos. En otras palabras, el estudio demostró que es posible diseñar moléculas que se unan no sólo al C-terminal sino a ambos dominios, bloqueando la motilidad de los espermatozoides.

El estudio demostró qué secuencias de la cadena EPPIN, de 133 aminoácidos, deberían ser el objetivo de un anticonceptivo masculino basado en la inhibición de la motilidad de los espermatozoides. Por último, demostró que los ratones pueden utilizarse como modelos para ensayos in vivo, lo que promete hacer que los estudios preclínicos sean más sencillos, rápidos y baratos.