Investigadores identifican un gen metabólico clave como objetivo para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer

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Publicado: viernes, 7 junio 2024 17:47

MADRID, 7 Jun. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Centro VIB-KU de Biología del Cáncer de Lovaina (Bélgica) han identificado un objetivo potencial para la inmunoterapia contra el cáncer. Concretamente descubrieron que el gen CDA se encuentra entre los genes metabólicos con mayor regulación positiva en los tumores resistentes a la inmunoterapia.

La inhibición de este gen mediante intervención farmacológica o genética condujo a una mejor infiltración de células T, lo que aumentó la eficacia de la inmunoterapia en un tipo de cáncer de páncreas llamado PDAC. Los resultados del estudio, realizado por el equipo del profesor Massimiliano Mazzone, han sido publicados en 'Nature Cancer'.

En la actualidad, los tratamientos de inmunoterapia, incluida la transferencia adoptiva de células T, las vacunas contra el cáncer y el bloqueo de puntos de control inmunológico (ICB), representan una opción prometedora para los pacientes con cáncer. A pesar de las altas tasas de respuesta con supervivencia prolongada en subconjuntos de pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y riñón, el ICB lucha por mostrar un beneficio clínico en varios otros tumores, como en la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal y adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).

PDAC es uno de los cánceres más agresivos y letales con una tasa de supervivencia general a 5 años del 9 por ciento. Solo en Bélgica, el cáncer de páncreas es el noveno cáncer más común, con 2.242 diagnósticos en 2021. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en etapas avanzadas con metástasis en órganos distantes, lo que hace que menos del 20% de los pacientes sean elegibles para la cirugía en el momento del diagnóstico. La mayoría de las terapias, incluido el ICB, no son efectivas y muchos pacientes que se someten a cirugía finalmente recaen.

Una enzima que domina los TAM Un equipo dirigido por el profesor Massimiliano Mazzone del Centro VIB-KU Leuven de Biología del Cáncer investiga formas de evitar la resistencia a la inmunoterapia. En su estudio más reciente, del que son coautores Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux y Ricardo Amorim, el equipo estudió el papel de una enzima llamada citidina desaminasa o CDA en el adenocarcinoma ductal de páncreas.

"La CDA es una enzima que ayuda a reciclar partes del ADN y del ARN. También desactiva algunos medicamentos contra el cáncer, lo que puede hacer que estos tratamientos sean menos efectivos. Si bien hay consenso en que el CDA desempeña un papel en la resistencia a la quimioterapia, nunca se estudió su papel en la resistencia a la inmunoterapia. Decidimos observar más de cerca y determinar si el CDA es realmente un obstáculo para tratamientos como el ICB", señala el profesor Massimiliano Mazzone.

Al analizar múltiples conjuntos de datos de tumores PDAC que respondían y eran resistentes al tratamiento con ICB, el equipo demostró que la presencia de CDA en las células cancerosas da como resultado la creación de uridina-difosfato (UDP). UDP es una molécula que puede enviar señales a ciertas células inmunes conocidas como macrófagos asociados a tumores (TAM). Al hacerlo, la UDP puede secuestrar los TAM y convertirlos en inmunosupresores. Un hallazgo importante, porque los TAM constituyen aproximadamente el 50 por ciento de la masa tumoral y están ampliamente asociados con la progresión del tumor.

"Para nuestro entusiasmo, nuestro estudio demostró que el CDA de hecho contribuye a la resistencia a la inmunoterapia. Esto llevó a nuestra siguiente hipótesis de que la inhibición del gen responsable de crear CDA podría a su vez debilitar las propiedades inmunosupresoras de los tumores PDAC que suelen ser resistentes a tratamientos como el ICB", explica Tommaso Scolaro, primer autor del artículo de investigación.

Un nuevo objetivo genético Como siguiente paso, el equipo buscó formas de inhibir el gen CDA en las células cancerosas. Mediante intervenciones farmacológicas y genéticas, el equipo pudo alterar las interacciones entre las células cancerosas que expresan CDA y las TAM. Esto condujo a una mejor infiltración de células T y una mayor susceptibilidad a los tratamientos de inmunoterapia en tumores PDAC resistentes, lo que confirma que atacar CDA en células cancerosas (o el receptor UDP en TAM) puede superar las cualidades inmunosupresoras de un tumor. Mejor aún, el equipo también observó los mismos resultados en otros tipos de cáncer como el melanoma.

"Los resultados de este estudio son, cuanto menos, muy positivos. Esto no sólo propone un nuevo objetivo potencial para permitir la inmunoterapia en tipos de cáncer resistentes, sino que también mejora nuestra comprensión de lo que impulsa la inmunosupresión en los tumores. PDAC es uno de los cánceres más mortales que existen. Si bien nuestros resultados dan esperanza, se necesita más investigación antes de que podamos llevar esto al paciente", concluye Massimiliano Mazzone.

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