Investigadores descubren cómo se prolongan tanto los enredos de proteínas en el Alzheimer

PET del cerebro que muestra placas amiloides y proteínas tau en Alzheimer
DEAN WONG, M.D., PH.D. AND AYON NANDI, M.S., PH.D.
Publicado 12/02/2019 7:59:34CET

MADRID, 12 Feb. (EUROPA PRESS) -

Al inicio del curso de la enfermedad de Alzheimer, mucho antes de que los futuros pacientes comiencen a notar síntomas, se forman en sus células cerebrales enredos neurofibrilares compuestos de agregados de proteína tau. Cómo son de tóxicos estos agregados y cómo de bien se propagan depende de su tamaño; pero los científicos que estudian la formación de enredos no han podido explicar por qué aparecen diferentes tamaños de agregados tau en la enfermedad.

Ahora, investigadores de la Universidad Estatal de Ohio, en Estados unidos, han descubierto que, en lugar de agregar solo una proteína a la vez, las fibrillas de varias longitudes pueden unirse de extremo a extremo para crear un filamento más largo. El hallazgo, que se publica este lunes en 'Journal of Biological Chemistry', ayuda a explicar cómo pueden crecer fibrillas a cientos de nanómetros y también podría ayudar a los científicos a comprender los mecanismos de un grupo emergente de fármacos candidatos diseñados para inhibir la agregación de tau.

Los científicos pueden usar modelos matemáticos para describir procesos biológicos como la formación de fibrillas. Un modelo simple común de agregación tau incluye dos pasos: en el primer paso, dos proteínas tau se unen lentamente y, en el segundo paso, las moléculas tau adicionales se enganchan rápidamente.

La primera autora, Carol Huseby, estudiante graduada en el laboratorio de Jeff Kuret, que trabaja en colaboración con Ralf Bundschuh, se propuso expandir este modelo matemático para incluir otras formas conocidas de cómo se comportan las fibrillas tau. Los científicos han observado, por ejemplo, que a veces una fibrilla se fragmenta en dos y, otras veces, una nueva fibrilla puede formar un núcleo en medio de una fibrilla existente.

El modelo simple de dos pasos predijo que un tubo de ensayo lleno de proteína tau purificada daría como resultado un gran número de fibrillas cortas. Pero Huseby sabía que cuando los investigadores observan la proteína tau agregada bajo un microscopio, ven un número menor de fibrillas largas. Esa discrepancia sugería que algo sucedía en el mundo real que no se había explicado en el modelo y ellos plantearon la hipótesis de que tal vez las fibrillas cortas podrían unirse de extremo a extremo para alargarse.

ALARGAMIENTO DE MÁS DE UNA PROTEÍNA TAU A LA VEZ

Huseby realizó una serie de experimentos para probar la hipótesis. En uno, primero marcó las proteínas tau con tres colores fluorescentes diferentes y les permitió agregarse en tubos de ensayo separados y luego mezcló estas fibrillas de diferentes colores en un cuarto tubo de ensayo.

Las imágenes tomadas con un microscopio de fluorescencia de súper resolución mostraron fibrillas largas con secciones cortas de cada color, lo que indica que las fibrillas de los tubos de ensayo originales deben tener extremos unidos para formar fibrillas más largas. Los experimentos de control establecieron que esto no puede explicarse por la preferencia de las moléculas marcadas por etiquetas similares.

Después de que Huseby incorporó este nuevo mecanismo en el modelo, produjo una descripción mucho mejor de lo que realmente estaban haciendo las proteínas tau purificadas a medida que formaban agregados. Según los autores, este estudio es el primero en demostrar que las fibrillas se pueden alargar de más de una proteína tau a la vez.

Los investigadores del Alzheimer todavía están tratando de discernir si las fibrillas de tau son una causa o simplemente un efecto de la enfermedad. Una posibilidad es que la transmisión de fibrillas de una célula a otra pueda contribuir a la propagación de enfermedades en el cerebro. Una fibrilla muy larga, según Kuret, es poco probable que se propague de esta manera. "Pero una vez que se rompe en pedazos, se pueden difundir, facilitando su movimiento de una célula a otra", detalla.

Este estudio utilizó solo un tipo de tau. Se conocen seis isoformas de diferente longitud, y la fosforilación y otros cambios aumentan la complejidad de la proteína. Los investigadores planean incorporar estas variables en el trabajo futuro y comenzar a usar el modelo para comprender cómo los inhibidores de tau cambian el comportamiento de los agregados de proteínas.

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