MADRID 3 Jul. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores del Instituto San Raffaele-Telethon de Terapia Génica (SR-TIGET, Milán) de Italia, ha revelado una poderosa estrategia para rejuvenecer la eficacia de la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) contra el glioblastoma , uno de los tumores cerebrales más letales y resistentes al tratamiento.
Los hallazgos, publicados en 'Science Translational Medicine', destacan cómo la terapia génica que dirige las citocinas inmunoestimulantes al microambiente tumoral (TME) y permite su comunicación cruzada privada con las células CAR-T no solo restaura la actividad asesina de CAR-T, sino que también impulsa una respuesta inmunitaria más amplia que inhibe el crecimiento del tumor y extiende la supervivencia del huésped en modelos preclínicos de glioblastoma.
El estudio se basa en el desarrollo previo, por parte del laboratorio de Nadia Coltella y Luigi Naldini, de una estrategia de terapia génica que aprovecha la ingeniería genética de progenitores hematopoyéticos para generar una progenie de monocitos/macrófagos que liberan selectivamente su carga inmunoestimulante al infiltrarse en un tumor. Esta estrategia ha sido sometida a sus primeras pruebas clínicas en humanos como tratamiento independiente del glioblastoma por la empresa biotecnológica Genenta Science , una empresa derivada del Instituto San Raffaele que ahora cotiza en el NASDAQ.
"Los tumores sólidos como el glioblastoma han sido notoriamente difíciles de penetrar y controlar para las células CAR-T", explican los investigadores, "Al reprogramar una población de macrófagos que se infiltran en el tumor para administrar citocinas directamente al tumor, hemos transformado el TME inmunosupresor en uno que apoya a las células inmunes, lo que permite que las células CAR-T persistan mejor, se activen y ataquen las células tumorales".
Las células CAR-T han mostrado resultados transformadores en cánceres de sangre, pero han tenido dificultades en tumores sólidos debido al TME hostil e inmunosupresor. La estrategia del equipo conduce a la liberación selectiva de dos citocinas dentro del TME: interferón-a (IFN-a) , un inmunoestimulante pleiotrópico que contrarresta las señales inmunosupresoras locales y refuerza la presentación de antígenos y la actividad de los efectores inmunitarios, y una mutación de interleucina-2 diseñada que solo puede activar un receptor mutante cognado cointroducido con el CAR en las células T, impulsando así la proliferación específicamente del efector administrado que combate el tumor.
"La 'comunicación cruzada' privada entre los macrófagos modificados genéticamente y las células T CAR establecida en el TME garantiza que los estimulantes inmunitarios actúen solo donde es necesario, evitando la toxicidad sistémica del resto del cuerpo y, específicamente, en las células diana relevantes implicadas en el ataque del tumor, previniendo de nuevo daños colaterales y efectos aberrantes", agregan los investigadores.
En un modelo murino de glioblastoma que imita la patología y las barreras inmunológicas observadas en pacientes humanos, las citocinas diana recuperaron la actividad de las células CAR-T que, administradas solas, eran ineficaces, como se observó principalmente en ensayos clínicos. A su vez, las células CAR-T recuperadas actuaron en sinergia con la administración de citocinas, lo que mejoró significativamente su efecto en el retraso del crecimiento tumoral y la prolongación de la supervivencia de los ratones. Sorprendentemente, incluso los tumores con solo una fracción de células que expresaban el antígeno B7-H3, diana CAR, se controlaron eficazmente, lo que indica la interacción de las células T endógenas con las células CAR-T para combatir el tumor.
"Observamos no solo la reactivación de las células CAR-T, sino también el reclutamiento de las propias células T del huésped contra una gama más amplia de antígenos tumorales", detalla la Nadia Coltella, coautora principal del estudio. "Este fenómeno, conocido como propagación antigénica, dependía principalmente de la actividad de IFN-a en el TME y es una característica clave para generar una inmunidad eficaz, ya que puede superar la evasión inmunitaria de los tumores que son atacados únicamente por un antígeno de las células CAR-T".
"Este trabajo representa otro paso importante en nuestro compromiso de una década para desarrollar una nueva estrategia de terapia génica y celular efectiva contra los tumores, como hemos podido hacer para varias enfermedades genéticas a lo largo de la vida de nuestro instituto", agrega Luigi Naldini , director de SR-TIGET y Profesor de la Università Vita-Salute San Raffaele.
"La estrategia de administración de IFN-a dirigida al tumor ya se está evaluando como tratamiento independiente en un primer ensayo en humanos de fase 1/2a sobre el tipo más agresivo de glioblastoma ( ensayo Temferon ) dirigido por la empresa biotecnológica Genenta Science. El estudio ha demostrado viabilidad, seguridad, actividad biológica en la reprogramación del TME y una indicación temprana pero prometedora de beneficio terapéutico, aunque limitada por el pequeño número de pacientes tratados y el diseño de un estudio de fase 1. Una combinación de Temferon con la administración de células CAR-T, como lo impulsa nuestro nuevo estudio, podría en el futuro mejorar aún más el beneficio del tratamiento y ampliar su eficacia a una fracción más grande de pacientes".
DOI: 10.1126/scitranslmed.ado9511
