MADRID 17 Jul. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han descubierto un gen del cromosoma Y que se regula al alza en el cáncer colorrectal (CCR) con mutación de KRAS, lo que aumenta la invasividad de las células tumorales y reduce la inmunidad antitumoral en los pacientes varones.
El estudio preclínico, publicado en la revista 'Nature', aporta nuevos datos sobre los mecanismos moleculares y celulares que provocan el aumento de las metástasis y el mal pronóstico en los hombres con CCR. Los resultados destacan el gen KDM5D del cromosoma Y, que codifica una enzima epigenética, como posible diana terapéutica y descubren su función no canónica en la regulación de las respuestas inmunitarias antitumorales.
"Aprovechando las ventajas experimentales de los nuevos modelos de cáncer colorrectal, nuestros análisis funcionales y computacionales integrados revelaron que el KRAS oncogénico regula un gen del cromosoma Y que promueve la metástasis y la evasión inmunitaria tumoral en los varones", apunta el autor correspondiente, Ronald DePinho, profesor de Biología del Cáncer.
"Ahora tenemos un objetivo procesable que merece una mayor investigación, proporcionando una vía de intercepción que cambiará la historia natural de la enfermedad en hombres con cáncer colorrectal mutante para KRAS", añade.
Desde hace tiempo se observan notables diferencias de sexo en los resultados de los pacientes con CCR metastásico -la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer-, con una incidencia y un pronóstico típicamente más elevados en los varones que en las mujeres. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a estas diferencias se han atribuido principalmente a diferencias en el estilo de vida y, posiblemente, a las hormonas sexuales.
Aunque los cambios en el estilo de vida pueden beneficiar a los pacientes, muchos estudios clínicos que evalúan las intervenciones hormonales para mejorar los resultados del CCR masculino han arrojado resultados negativos o no concluyentes, lo que pone de relieve la necesidad de una comprensión mecanicista más profunda de los matices moleculares que impulsan una enfermedad más agresiva en los hombres.
La primera autora, la doctora Jiexi Li, del laboratorio de DePinho, dirigió la investigación y generó modelos de ratón genéticamente modificados que reflejan fielmente la evolución de la progresión metastásica del CCR humano, incluidos modelos con KRAS oncogénico y supresores tumorales APC y p53 inactivados, las proteínas mutadas más frecuentes en pacientes con CCR.
Li, que acaba de graduarse en la Facultad de Ciencias Biomédicas MD Anderson UTHealth Houston, observó que sólo los modelos con la mutación KRAS mostraban diferencias específicas por sexo: los varones presentaban una mayor frecuencia de metástasis y una menor supervivencia global en comparación con las mujeres. Esto llevó a Li a plantear la hipótesis de que KRAS era el probable impulsor de estas disparidades basadas en el sexo.
Los análisis transcriptómicos y entre especies revelaron que KDM5D estaba muy regulado en estos modelos, y una exploración más profunda descubrió su importante implicación en la represión de los genes que gobiernan la adhesión celular y la inmunidad antitumoral, promoviendo el comportamiento metastásico.
Uno de los primeros pasos en la metástasis es la pérdida de las uniones célula-célula, que permite a las células cancerosas pasar a un estado migratorio. Los investigadores descubrieron que el gen de unión celular AMOT estaba regulado a la baja en los modelos de cáncer metastásico con mutación de KRAS.
Además, en las muestras de pacientes se observó una correlación negativa entre la expresión de AMOT y KDM5D en los tumores de varones; la expresión de AMOT era menor en las líneas celulares de CCR con mutación de KRAS procedentes de varones que de mujeres. Otros análisis demostraron que la KDM5D reprime epigenéticamente la AMOT, perjudicando estas uniones celulares y permitiendo que las células cancerosas pasen a un estado metastásico.
La supresión de KDM5D en los modelos restauró los niveles de AMOT en células cancerosas de modelos de laboratorio y de pacientes con CCR, reparando las uniones celulares y disminuyendo la invasividad de las células cancerosas. Por el contrario, el uso de un transgén para reforzar la expresión de KDM5D promovió la invasión tumoral en ausencia del oncogénico KRAS.
Los investigadores observaron que las células cancerosas metastásicas mostraban una menor actividad de elementos genómicos específicos denominados superpotenciadores, que intervienen en la activación de la transcripción de determinados grupos de genes.
En concreto, había una menor expresión de genes implicados en la presentación de antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad I (CMH-1), el mecanismo clave de reconocimiento de tumores por el sistema inmunitario. Estudios anteriores han demostrado que la deficiencia de CMH puede facilitar el escape inmunitario de los tumores.
El estudio reveló que KDM5D reprime los genes TAP1 y TAP2, que normalmente ayudan a procesar y presentar antígenos que indican a las células T que eliminen las células anormales. Por tanto, KDM5D actúa en este entorno para permitir que las células cancerosas eviten la detección y destrucción por parte de las células inmunitarias, favoreciendo su capacidad de progresar y metastatizar.
"Esto no sólo explica las diferencias específicas de sexo, sino que nuestro trabajo ha descubierto una función bioquímica totalmente nueva de las desmetilasas de histonas en la regulación de la acetilación de histonas en los superpotenciadores que controlan los genes del sistema inmunitario", concluye DePinho.
