MADRID 12 Mar. (EUROPA PRESS) -
Algunos tumores cancerosos secuestran proteínas que actúan como "frenos" de nuestro sistema inmunológico y las utilizan para formar una especie de escudo contra el reconocimiento inmunológico. Se han creado tratamientos de inmunoterapia que desactivan estos "frenos" y permiten que nuestro cuerpo ataque células cancerosas de apariencia extraña.
Para seguir avanzando en estos tratamientos, investigadores de la Universidad de Stanford y la Universidad de Nueva York (ambas en Estados Unidos) han publicado una nueva estructura de una de estas proteínas freno, LAG-3. Su trabajo contiene detalles clave de la estructura de la molécula, así como información sobre cómo funciona la proteína LAG-3. Los detalles se publican en 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
Aunque se están desarrollando más de una docena de inmunoterapias dirigidas a LAG-3 y una ya ha sido aprobada por la FDA (la agencia americana del medicamento), el conocimiento de la estructura y función de LAG-3 ha sido incompleto.
"Dada la cantidad de tiempo y recursos que se dedican al desarrollo de terapias dirigidas a LAG-3, es sorprendente que todavía no tengamos una comprensión completa de cómo funciona esta proteína", insiste Jennifer Cochran , profesora de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería coautora principal del estudio.
Obtener una imagen clara de una proteína puede no parecer gran cosa, pero cuando se trata de proteínas, la forma a menudo engendra función. Si sabes cómo se ve una proteína a escala atómica, puedes comenzar a comprender cómo interactúa con otras moléculas y diseñar experimentos para deducir aún más cómo funciona. Estudios como estos son cruciales para desarrollar fármacos que puedan bloquear de manera óptima la función de su objetivo.
Ya existen tratamientos con anticuerpos aprobados que se dirigen a dos proteínas de punto de control: CTLA-4 y PD-1. Sin embargo, LAG-3 parece funcionar de una manera completamente diferente. Las proteínas como LAG-3, llamadas puntos de control inmunológico, existen para evitar que nuestro sistema inmunológico ataque cosas que no debería. En teoría, nuestro sistema inmunológico debería reconocer naturalmente las células tumorales como extrañas. Pero un escudo proteico de punto de control puede brindar cobertura contra el cáncer.
Jack Silberstein, estudiante de doctorado en inmunología de Stanford, que codirigió el trabajo, explica que los científicos esperan que esas diferencias puedan convertirlo en un objetivo mejor o complementario para tratar ciertos tipos de cáncer. La técnica que utilizó Silberstein para obtener la estructura, llamada cristalografía de rayos X, es extremadamente delicada. Primero, Silberstein tuvo que hacer crecer un cristal hecho enteramente de proteína LAG-3. Luego, en colaboración con Irimpan Mathews en el Laboratorio Nacional del Acelerador SLAC, dispararon rayos X al cristal para crear una imagen 3D de la molécula.
LAG-3 es una proteína delgada y flexible, por lo que es difícil lograr que las moléculas se apilen de manera ordenada. Silberstein estima que fabricó más de 10.000 cristales, de los cuales 3.000 fueron disparados con rayos X antes de que el equipo finalmente resolviera la estructura. La estructura del equipo confirmó que LAG-3 existe como un dímero, con dos moléculas de LAG-3 que se unen para formar la proteína de punto de control funcional. El residuo de azúcar que resultó esquivo en esfuerzos estructurales anteriores es un elemento clave en la interfaz del dímero LAG-3 y ayuda a promover una orientación diferente de la proteína LAG-3.
Con la estructura descrita, colegas de la Universidad de Nueva York, incluido el médico, el estudiante de doctorado Jasper Du y el profesor asistente de patología Jun Wang, codirigieron experimentos críticos para dilucidar aún más la función de LAG-3. Otros colegas de la Universidad de Nueva York ayudaron a realizar estudios de microscopía electrónica para detallar la interrupción de la formación de dímeros por los anticuerpos LAG-3.
Un trabajo adicional del equipo descubrió, por primera vez, que un anticuerpo que se ha utilizado durante casi 20 años para demostrar la eficacia terapéutica en modelos de tumores animales bloquea la actividad de LAG-3 uniéndose a la interfaz entre dos moléculas de LAG-3, impidiendo que LAG-3 forme su dímero funcional. Curiosamente, los anticuerpos LAG-3 en desarrollo clínico se unen a otras áreas de la proteína, lejos de esta interfaz del dímero.
Nunca habrá una sola "cura", porque todos los cánceres son diferentes e involucran diversas vías bioquímicas. Silberstein y Cochran imaginan un futuro en el que se emplean una variedad de enfoques de tratamiento quirúrgico, químico e inmunológico, impulsados ??por descubrimientos científicos básicos e innovaciones médicas. Es muy posible que tratamientos adicionales dirigidos a LAG-3 formen parte de ese panorama.
