Publicado 17/03/2020 07:44CET

Identifican objetivos prometedores para diagnosticar y tratar enfermedades neurodegenerativas

Modificaciones postraduccionales de Tau.
Modificaciones postraduccionales de Tau. - FALCONIERI AND FITZPATRICK/COLUMBIA UNIVERSITY'S

   MADRID, 17 Mar. (EUROPA PRESS) -

   investigadores del Instituto Zuckerman de la Universidad de Columbia y la Clínica Mayo en Florida han utilizado tecnologías de vanguardia para ver tau, la proteína implicada en el Alzheimer y otras enfermedades cerebrales debilitantes, con un detalle sin precedentes, según publican en la revista 'Cell'.

   Al analizar el tejido cerebral de los pacientes, este equipo de investigación ha revelado que las modificaciones a la proteína tau pueden influir en las diferentes formas en que puede plegarse mal en las células cerebrales de una persona. Estas diferencias están estrechamente relacionadas con el tipo de enfermedad neurodegenerativa que se desarrollará y con qué rapidez se propagará por todo el cerebro.

   El estudio empleó dos técnicas complementarias para mapear la estructura de tau y descifrar los efectos de moléculas adicionales, llamadas modificaciones postraduccionales (PTM), en su superficie. Estas nuevas ideas estructurales podrían acelerar la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas, al ayudar a los investigadores a identificar nuevos biomarcadores que detecten estos trastornos antes de que surjan los síntomas y a diseñar nuevos medicamentos que se dirijan a PTM específicos, evitando la aparición de enfermedades antes de que causen estragos en el cerebro.

   "Tau ha sido durante mucho tiempo una proteína de gran interés debido a su prevalencia en la enfermedad --explica Anthony Fitzpatrick, investigador principal en el Instituto de Comportamiento Cerebro Mental Mortimer B. Zuckerman de Columbia que dirigió el estudio--. En la publicación presentamos evidencia convincente de que los PTM juegan un papel estructural importante en las tauopatías, la colección de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación tóxica de tau mal plegada".

   No hay dos tauopatías exactamente iguales. Cada uno afecta diferentes partes del cerebro, incluso diferentes tipos de células, lo que puede conducir a diferentes síntomas. La enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, surge en el hipocampo y, por lo tanto, afecta la memoria.

   La encefalopatía traumática crónica, un trastorno que se observa con mayor frecuencia en los sobrevivientes de una lesión cerebral traumática, puede conducir a problemas con el movimiento, la memoria o la emoción, según las áreas del cerebro afectadas.

   Los científicos han utilizado técnicas de imagen tradicionales para encontrar pistas sobre cómo los enredos de tau, compuestos de fibras individuales o filamentos, están implicados en estas enfermedades. Pero dibujar una imagen completa ha resultado difícil.

   "Los cerebros de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas son fáciles de identificar: se han comido secciones enteras, reemplazadas por grandes grupos y marañas de proteínas mal plegadas como la tau --explica Tamta Arakhamia, estudiante de la Facultad de Estudios Generales de Columbia, asistente de investigación en el laboratorio Fitzpatrick--. Sin embargo, los filamentos tau son 10.000 veces más delgados que el ancho de un cabello humano, lo que los hace extraordinariamente difíciles de estudiar en detalle".

   Para abordar este desafío, el doctor Fitzpatrick fue pionero recientemente en el uso de la microscopía crioelectrónica, o cryo-EM, para visualizar filamentos de tau individuales del tejido cerebral humano enfermo. Cryo-EM es una tecnología ganadora del Premio Nobel desarrollada, en parte, por investigadores de la Universidad de Columbia.

   Toma muestras de imágenes utilizando un haz de electrones y ha demostrado ser indispensable para investigaciones en estructuras biológicas extremadamente pequeñas. Utilizando cryo-EM, el equipo del doctor Fitzpatrick ha reconstruido las estructuras de los filamentos de tau, proporcionando nuevas ideas sobre cómo se forman, crecen y se propagan por todo el cerebro.

   A pesar de su capacidad para proporcionar instantáneas altamente detalladas de proteínas, cryo-EM tiene límites. Para superar estos límites, el doctor Fitzpatrick y su equipo lo combinaron con una segunda tecnología: la espectrometría de masas.

   "Cryo-EM no proporciona una imagen completa porque no puede reconocer completamente los PTM microscópicos en la superficie de tau --añade Christina Lee, estudiante de pregrado en Columbia College, asistente de investigación en el laboratorio Fitzpatrick--. Pero la espectrometría de masas puede determinar la composición química de los PTM en la superficie de la tau".

   Trabajando con el coautor correspondiente Leonard Petrucelli, profesor de Neurociencia en la Clínica Mayo en Florida, y Nicholas Seyfried, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, los investigadores utilizaron cryo-EM y espectrometría de masas para analizar el tejido cerebral de pacientes diagnosticados con dos tauopatías: enfermedad de Alzheimer y degeneración corticobasal, o CBD.

   El CBD es una tauopatía rara pero extremadamente agresiva, que afecta solo a una de cada 10.000 personas. A diferencia del Alzheimer, que se cree que surge debido a una serie de factores, incluida la tau, el CBD se asocia principalmente con el mal comportamiento de las proteínas tau.

   "Estudiar una tauopatía primaria como el CBD nos ayuda a descubrir cómo la tau se vuelve tóxica para las células cerebrales --señala Petrucelli--. Esperamos extrapolar ese conocimiento a tauopatías secundarias, como la enfermedad de Alzheimer".

   El análisis de los científicos de muestras de tejido cerebral reveló varias ideas clave. En particular, los investigadores descubrieron que la conversación cruzada entre PTM en la superficie de tau influye en la estructura de los filamentos de tau, lo que contribuye a las diferencias en los filamentos de tau observadas en las diversas tauopatías, e incluso a variaciones de paciente a paciente.

   "En conjunto, estos resultados sugieren que las PTM pueden no solo servir como marcadores en la superficie de las proteínas, sino que también están influyendo en el comportamiento de la tau", señala Fitzpatrick, también es profesor asistente de bioquímica y biofísica molecular en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de Columbia.

   En el futuro, el doctor Fitzpatrick y su equipo planean expandir este trabajo a otras tauopatías. Los hallazgos de hoy sobre el Alzheimer y el CBD son muy prometedores para el campo, particularmente en el desarrollo de nuevos modelos de enfermedades, como los organoides cultivados en laboratorio o mini cerebros, que pueden servir para recapitular con precisión lo que realmente está sucediendo en los cerebros de pacientes.

   "Nuestros hallazgos inspirarán nuevos enfoques para desarrollar herramientas de diagnóstico y diseñar medicamentos, como atacar las vulnerabilidades de PTM para retrasar la progresión de la enfermedad", señala Fitzpatrick.

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