MADRID, 4 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un equipo internacional de científicos de Canadá, Alemania y Estados Unidos ha identificado los mecanismos por los que algunos mielomas múltiples se vuelven resistentes a terapias con células T inicialmente eficaces, según publican en la revista 'Nature Medicine'.
Las células T diana pueden quedar inutilizadas si el antígeno que rastrean muta, desapareciendo básicamente de la pantalla del radar. En este caso, los investigadores informan de mutaciones que frustran las inmunoterapias diseñadas para buscar dos dianas en el mieloma múltiple, permitiendo que los cánceres previamente tratados se adapten, escapen al tratamiento y recaigan.
"Reconocer estas mutaciones y comprender mejor los mecanismos de resistencia a estas potentes inmunoterapias es fundamental --afirma el doctor Francesco Maura, cuyo laboratorio del Centro Oncológico Integral Sylvester de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami se dedica a la investigación computacional y traslacional del mieloma--. Este conocimiento desempeña un papel crucial en el diseño de estrategias a medida y en la toma de decisiones informadas con respecto a la selección de productos y dianas para pacientes individuales".
La "deriva antigénica" está bien establecida como mecanismo que emplean los tumores para desarrollar resistencia a la inmunoterapia. En este estudio, en el que participaron 30 pacientes, los investigadores se centraron en los cambios que se producen en dos posibles dianas de las células plasmáticas: el antígeno de maduración de células B (BCMA) y el receptor acoplado a proteína G de la familia C, grupo 5, miembro D (GPRC5D).
Las células T con receptores de antígenos quiméricos, o células CAR-T, y los "captadores de células T biespecíficos", denominados TCE, son inmunoterapias que pueden diseñarse para actuar sobre estos antígenos y han demostrado ser prometedoras en el tratamiento del mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento.
Sin embargo, con el tiempo y a medida que cambian las células cancerosas, su eficacia suele disminuir. Se han realizado pocos estudios para identificar las razones de esta disminución de la respuesta clínica, y se cree que éste es el primer estudio genómico de los mecanismos "intrínsecos" de las células cancerosas que permiten el escape de antígenos en pacientes que recayeron tras someterse a estos enfoques inmunoterapéuticos.
"Hemos identificado eventos genómicos distintos y novedosos responsables de la resistencia a las inmunoterapias anti-BCMA y anti-GPRC5D", afirma el doctor C. Ola Landgren, que dirige la investigación computacional y traslacional del mieloma y es coautor del estudio.
"Un aspecto importante de nuestros hallazgos es que las mutaciones en el dominio extracelular de BCMA tienen un impacto distinto: Impiden la unión de las células T terapéuticas sin influir en la expresión de la proteína ni en las vías de señalización posteriores. Este hallazgo reveló que la proporción de pacientes con mieloma que experimentan una recaída debida al escape de antígeno es considerablemente más amplia de lo inicialmente previsto", añade Landgren.
El descubrimiento de estos eventos mutacionales que precipitan la recaída del mieloma múltiple subraya la necesidad crítica de examinar a los pacientes en busca de estas variantes, según el artículo. Además, "la caracterización detallada de estas interacciones de unión permitirá el diseño racional de la próxima generación de agentes de redirección de células T e informará sobre la secuenciación óptima y la combinación de estos enfoques inmunoterapéuticos", concluyen los autores.
