MADRID, 17 Jul. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores han revelado por primera vez la estructura del receptor de andrógenos, el principal impulsor de la iniciación y el crecimiento del cáncer de próstata, la segunda causa de muerte en los hombres, lo que puede abrir la puerta a nuevas opciones de tratamiento para este cáncer, según publican en la revista 'Molecular Cell'.
Buscando tener una mejor comprensión de cómo funciona este receptor de andrógenos en el cáncer, los investigadores del Baylor College of Medicine, en Estados Unidos, realizaron estudios exhaustivos de la estructura tridimensional del receptor.
Los hallazgos revelaron la estructura de un sitio en el receptor que parece estar en el centro de su acción, llamado dominio N-terminal, donde interactúa con coactivadores que mejoran la actividad y que juntos regulan la expresión génica que impulsa el cáncer de próstata. El estudio ofrece nuevas ideas para el diseño de futuros tratamientos para esta devastadora afección.
"El receptor de andrógenos se une y media los efectos de la hormona androgénica testosterona. El receptor se encuentra en varios tejidos de hombres y mujeres, incluidos el músculo esquelético, el corazón y el sistema nervioso y reproductivo", explica el coautor principal, el doctor Ping Yi, profesor asistente de biología molecular y celular en Baylor.
"En los hombres, el receptor de andrógenos contribuye al desarrollo de las características sexuales, y tanto en hombres como en mujeres también regula el crecimiento del cabello y el deseo sexual", añade.
Estudios anteriores habían demostrado que cuando el receptor de andrógenos se une a la testosterona, el complejo molecular resultante viaja al núcleo celular donde interactúa con el ADN, activando o desactivando los genes según sea necesario para regular el desarrollo y el crecimiento.
Para llevar a cabo su actividad, el receptor de andrógenos también se une a los coactivadores y otras moléculas que promueven su función reguladora de genes. Sin embargo, no se sabía cómo se juntan todas estas moléculas en un complejo funcional con el receptor de andrógenos.
"El receptor de andrógenos impulsa el cáncer de próstata --apunta el co-autor correspondiente doctor Bert O'Malley, rector y expresidente del Departamento de Biología Molecular y Celular en Baylor--. Para tratar este cáncer de manera efectiva, necesitamos comprender mejor cómo funciona el receptor de andrógenos".
"En este estudio --continúa--, revelamos por primera vez la estructura tridimensional completa del complejo activo de longitud completa del receptor-coactivador de andrógenos a medida que interactúa con el ADN".
Antes de este estudio, los investigadores solo tenían una idea parcial de la estructura tridimensional del receptor de andrógenos. Les faltaba una parte llamada dominio N-terminal, que según la evidencia bioquímica podría ser crucial para su actividad. Resolver la estructura completa del receptor ayudaría a comprender por qué el dominio N-terminal es clave para la actividad del receptor.
"La microscopía crioelectrónica nos permite ver cómo se ve el dominio N-terminal del receptor de andrógenos, cómo está organizada la proteína y cómo este y otros dominios individuales contribuyen a la proteína coactivada y su función", señala Yi, miembro del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan de Baylor.
Los investigadores descubrieron que el dominio N-terminal al comienzo del receptor de andrógenos es donde se unen los coactivadores, activando el complejo que impulsa el cáncer de próstata. Este hallazgo estaba en marcado contraste con lo que los mismos investigadores habían descubierto para el receptor de estrógenos, que es un importante impulsor del cáncer de mama.
Los receptores de andrógenos y estrógenos pertenecen a la misma familia de receptores nucleares de esteroides y comparten estructuras tridimensionales similares. Sin embargo, a pesar de tener similitudes estructurales generales, en el receptor de estrógenos los coactivadores no se unen al dominio N-terminal al comienzo de la molécula, sino al dominio C-terminal al final de la molécula. Este hallazgo tiene implicaciones importantes que generan medicamentos para el tratamiento del cáncer.
"Los inhibidores de la droga del receptor de andrógenos que están actualmente disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata se unen al dominio C-terminal, que encontramos que no es el sitio interactivo principal del receptor de andrógenos --apunta O'Malley--. Nuestro trabajo respalda firmemente otros estudios para determinar el efecto que los medicamentos dirigidos al dominio N-terminal del receptor de andrógenos tienen sobre el crecimiento del cáncer de próstata".
"Nuestro trabajo proporciona un punto de partida para comprender lo que le está sucediendo a la máquina molecular del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata", apostilla el coautor correspondiente doctor Zhao Wang, profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de Verna y Marrs McLean.
A su juicio, estos hallazgos "también generan un espacio terapéutico más amplio para el tratamiento no solo del cáncer de próstata sino también de enfermedades relacionadas, así como también nueva información sobre los mecanismos básicos de regulación de la expresión génica".
