Fortalecimiento de la terapia CAR-T para actuar contra tumores sólidos

Archivo - Científicos han descubierto un conjunto de reglas simples que determinan la precisión de la edición del genoma CRISPR/Cas9 en células humanas
Archivo - Científicos han descubierto un conjunto de reglas simples que determinan la precisión de la edición del genoma CRISPR/Cas9 en células humanas - KATE WHITLEY - Archivo
Publicado: martes, 14 mayo 2024 7:39

MADRID, 14 May. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Centro Oncológico Integral Montefiore Einstein (MECCC) en Estados Unidos, designado por el Instituto Nacional del Cáncer , han demostrado que una terapia innovadora para el tratamiento de los cánceres de la sangre se puede adaptar para tratar tumores sólidos, un avance que podría transformar tratamiento para el cáncer. Los prometedores hallazgos, publicados en 'Science Advances', implican la terapia con células CAR-T, que potencia el sistema inmunológico para identificar y atacar las células cancerosas.

"La terapia con células CAR-T ha revolucionado el tratamiento de cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma, pero no ha funcionado bien contra los tumores sólidos", comenta Xingxing Zang, autor principal del artículo. "Descubrimos que nuestros cambios en la terapia con células CAR-T estándar pueden aumentar significativamente su eficacia contra tumores sólidos, incluidos el cáncer de páncreas y los glioblastomas, a menudo mortales". El doctor Zang es miembro del Programa de Investigación Terapéutica del Cáncer del MECCC y profesor de microbiología e inmunología , oncología, medicina y urología en la Facultad de Medicina Einstein (Estados Unidos) . El primer autor del artículo es Christopher Nishimura, estudiante en el laboratorio del doctor Zang.

El doctor Zang y sus colegas crearon cinco terapias CAR-T que probaron en ratones a los que se les implantaron varios tipos de tumores humanos sólidos. Una de las terapias, que utilizaba dos componentes novedosos, demostró ser superior para reducir de forma segura y eficaz no sólo el glioblastoma y los tumores de páncreas, sino también los tumores de cáncer de pulmón.

La terapia con células CAR-T, abreviatura de terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), es una maravilla de la ingeniería genética que transforma las células T (un tipo de célula inmune) en misiles buscadores de cáncer programados para atacar al contacto. La terapia implica extraer las propias células T del paciente y equiparlas con un único gen que codifica varias proteínas diferentes. ("Quimérico" proviene de la quimera de la mitología griega con cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente). Se permite que las células T genéticamente modificadas se multipliquen y luego se infunden nuevamente en el paciente.

Su gen especialmente diseñado permite que las células T infundidas expresen receptores CAR sintéticos en su superficie. Los CAR pueden reconocer proteínas específicas, conocidas como antígenos, que sobresalen de las células cancerosas. Gracias a sus nuevos CAR, las células T pueden localizar las células cancerosas y luego pasar al modo de ataque. Los CAR contienen cuatro proteínas clave, y el doctor Zang y sus colegas lograron éxito contra tumores sólidos alterando dos de ellas. (Vea la ilustración del receptor de células CAR-T a continuación).

Las cinco terapias CAR-T desarrolladas por el equipo de Zang utilizaron la misma nueva proteína objetivo: un anticuerpo monoclonal que se une a B7-H3, un antígeno de células cancerosas ampliamente expresado en la mayoría de los tumores sólidos y sus vasos sanguineos. El Dr. Zang había ayudado previamente a descubrir que B7-H3 permite que los tumores evadan el ataque inmunológico al interferir con las células T.

"Queríamos que nuestros CAR no sólo unieran las células T a los tumores sólidos sino que también, al unirse específicamente a B7-H3, evitaran que B7-H3 interfiriera con la capacidad de las células T para atacar y destruir las células cancerosas y sus vasos sanguíneos", comenta Zang.

Simplemente unir células CAR-T a las células tumorales no es suficiente para matarlas. Los CAR también deben incluir una proteína coestimuladora para ayudar a activar las células T una vez que han hecho contacto con las células cancerosas. Cuatro de las cinco terapias con células CAR-T desarrolladas por el laboratorio del doctor Zang utilizaron proteínas coestimuladoras previamente implementadas. Pero su quinta terapia utilizó una proteína nunca antes probada en la terapia con células CAR-T.

En 2015 , el doctor Zang descubrió que las células T poseen un receptor al que llamó TMIGD2 que activa las células T cuando se estimulan. Más tarde se dio cuenta de que la incorporación de TMIGD2 en las células CAR-T podría permitirles superar los desafíos que plantean los tumores sólidos.

"Factores como niveles bajos de oxígeno y puntos de control inmunológico dentro de los tumores sólidos crean un microambiente hostil que puede suprimir fuertemente el ataque inmunológico de las células T, que también tienen problemas para penetrar la densa red de tejido conectivo de los tumores sólidos", comenta. "Parecía posible que el uso de TMIGD2 como proteína coestimuladora pudiera dar a las células CAR-T el impulso de activación que necesitan para llegar a las células cancerosas y persistir dentro de los tumores sólidos".

Estas nuevas terapias CAR-T se probaron en ratones con tres tumores humanos sólidos: páncreas, pulmón y glioblastoma. Todos tenían la misma probabilidad de unir sus células T a las células cancerosas, ya que todos sus CAR poseían el mismo nuevo anticuerpo dirigido al antígeno B7-H3. El más eficaz poseía tanto el nuevo anticuerpo como la proteína TMIGD2, un CAR que el doctor Zang llama CAR TMIGD2 optimizado potente/persistente (TOP).

La terapia CAR-T con TOP CAR demostró ser mejor para mantener vivos a ratones con tumores de páncreas, pulmón y glioblastoma. Por ejemplo, el tratamiento TOP CAR permitió que 7 de 9 ratones con tumores de glioblastoma sobrevivieran, en comparación con una supervivencia máxima de 3 de 9 ratones lograda con cualquiera de las otras terapias CAR-T. También fue superior con respecto a los parámetros clave de eficacia y seguridad.

Finalmente, el doctor Zang planea seguir desarrollando TOP CAR hasta convertirlo en una plataforma "lista para usar" que pueda atacar simultáneamente a B7-H3 y a otros antígenos tumorales y que pueda adaptarse fácilmente para tratar muchos tipos diferentes de tumores sólidos.

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