MADRID 18 Mar. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de California, en Berkeley (Estados Unidos), han descubierto que un fármaco que en su día se utilizó ampliamente para deshabituar a los alcohólicos ayuda a mejorar la vista en ratones con degeneración de la retina, según publican en la revista 'Science Advances'.
El fármaco podría recuperar la vista en humanos con la enfermedad hereditaria retinosis pigmentaria (RP), y quizás en otros trastornos de la visión, como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), aseguran.
Un grupo de científicos dirigido por Richard Kramer, profesor de biología molecular y celular de la UC Berkeley, había demostrado anteriormente que una sustancia química -el ácido retinoico- se produce cuando las células de la retina que detectan la luz, llamadas bastones y conos, mueren gradualmente.
Esta sustancia química provoca una hiperactividad en las células ganglionares de la retina, que normalmente envían información visual al cerebro. La hiperactividad interfiere en la codificación y transferencia de información, oscureciendo la visión.
Sin embargo, se dio cuenta de que el fármaco disulfiram -también llamado 'Antabuse'- no sólo inhibe las enzimas que intervienen en la capacidad del organismo para degradar el alcohol, sino también las que producen el ácido retinoico.
En nuevos experimentos, Kramer y su colaborador Michael Goard, que dirige un laboratorio en la Universidad de Santa Bárbara (UCSB), descubrieron que el tratamiento con disulfiram disminuía la producción de ácido retinoico y hacía que los ratones casi ciegos detectaran mucho mejor las imágenes mostradas en la pantalla de un ordenador.
Kramer sospecha que el ácido retinoico desempeña un papel idéntico en las personas con pérdida de visión. Pero los experimentos para medir el ácido retinoico en el ojo no se han realizado en humanos porque serían demasiado invasivos.
El disulfiram, cuyo uso ya está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), podría establecer esa relación. Los investigadores planean asociarse con oftalmólogos para llevar a cabo un ensayo clínico de disulfiram en pacientes con RP. El ensayo se llevaría a cabo en un pequeño grupo de personas con degeneración de la retina avanzada, pero aún no completa.
"Puede haber una larga ventana de oportunidad en la que la supresión del ácido retinoico con fármacos como el disulfiram podría mejorar sustancialmente la baja visión y marcar una verdadera diferencia en la calidad de vida de las personas", señala Kramer, titular de la Cátedra CH y Annie Li de Biología Molecular de las Enfermedades de la UC Berkeley y miembro del Instituto de Neurociencia Helen Wills del campus.
"Como el fármaco ya está aprobado por la FDA, los obstáculos reglamentarios son bajos --añade--. No sería una cura permanente, pero ahora mismo no hay tratamientos disponibles que mejoren la visión ni siquiera temporalmente".
Kramer, Goard y sus colegas -Michael Telias, antiguo becario postdoctoral de la UC Berkeley que ahora trabaja en el Centro Médico de la Universidad de Rochester, y Kevin Sit, de la UCSB- publicarán sus resultados el 18 de marzo en la revista .
Kramer reconoció que el disulfiram puede no ser para todos. Cuando se combina con el consumo de alcohol, el fármaco puede tener efectos secundarios graves, como dolor de cabeza, náuseas, calambres musculares y sofocos.
"Si estás tomando el fármaco y recaes y te tomas una copa, tendrás inmediatamente la peor resaca de tu vida --añade--, y eso es lo que lo convierte en un fuerte elemento disuasorio para el consumo de alcohol".
Pero si el disulfiram puede mejorar la visión, se podrían buscar terapias más específicas que no interfieran en la descomposición del alcohol ni en otras funciones metabólicas.
Los investigadores ya han probado un fármaco experimental llamado BMS 493 que inhibe el receptor del ácido retinoico, y también han utilizado una técnica de interferencia de ARN -un tipo de terapia génica- para anular el receptor. Ambos procedimientos mejoraron notablemente la visión en ratones con RP.
Hace tres años, Kramer y sus colegas informaron de que el ácido retinoico generaba un ruido sensorial que interfería con el resto de la visión en ratones con RP, del mismo modo que el zumbido en los oídos, conocido como tinnitus, puede interferir con la audición en personas que están perdiendo células sensibles a las vibraciones en el oído interno. Demostraron que la inhibición del receptor del ácido retinoico reducía el ruido y aumentaba los comportamientos de evitación de la luz simple en esos ratones.
El nuevo estudio aporta pruebas de que sí lo hacen. En primer lugar, cuando los ratones eran jóvenes y tenían retinas sanas, se les entrenó para que reconocieran y respondieran a una simple imagen de rayas blancas y negras mostrada en la pantalla de un ordenador.
Un mes después, cuando la mayoría de los bastones y conos se habían degenerado, se volvió a mostrar la imagen. Los investigadores comprobaron que los ratones tratados con disulfiram o BMS 493 respondían bastante bien, incluso si la imagen era borrosa. En cambio, los ratones que recibieron un placebo no respondieron, aunque la imagen fuera nítida y clara.
En un segundo tipo de estudio, los científicos utilizaron un microscopio especial y un indicador de proteína fluorescente para iluminar y examinar las respuestas de miles de células del cerebro a escenas visuales mucho más complejas: un clip de una película de Hollywood, reproducido muchas veces. Las células individuales del cerebro de los ratones con problemas de visión con RP respondían preferentemente a determinados fotogramas de la película, y sus respuestas eran mucho más fuertes y fiables que las de los ratones que habían sido tratados con disulfiram o BMS 493.
Las respuestas eran tan fiables, señala Kramer, que los investigadores pudieron deducir qué escena concreta había desencadenado la respuesta de la célula, pero sólo en los ratones que habían sido tratados con uno de los fármacos.
Tanto los resultados conductuales como los de las imágenes cerebrales sugieren que los fármacos mejoran la visión y no sólo la detección de la luz. "Los ratones tratados realmente ven mejor que los ratones sin los fármacos. Estos ratones en concreto apenas podían detectar imágenes en esta última fase de degeneración. Creo que eso es bastante drástico", comenta.
En 2019, Kramer y su equipo expusieron el mecanismo que subyace a la hiperactividad causada por la degeneración. Descubrieron que el ácido retinoico, que es bien conocido como una señal para el crecimiento y el desarrollo en los embriones, inunda la retina cuando los fotorreceptores -los bastones, sensibles a la luz tenue, y los conos, necesarios para la visión del color- mueren.
Esto se debe a que los fotorreceptores están repletos de proteínas sensibles a la luz, llamadas rodopsina, que contienen retinaldehído. Cuando el retinaldehído ya no puede ser absorbido por los bastones y conos, se convierte en ácido retinoico mediante una enzima llamada retinaldehído deshidrogenasa.
El ácido retinoico, a su vez, estimula las células ganglionares de la retina al adherirse a los receptores del ácido retinoico. Son estos receptores los que hacen que las células ganglionares sean hiperactivas, creando un zumbido constante de actividad que sumerge la escena visual e impide que el cerebro distinga la señal del ruido.
Los desarrolladores de fármacos podrían tratar de evitarlo desarrollando productos químicos que detengan la producción de ácido retinoico por parte de la retinaldehído deshidrogenasa, o productos químicos que interfieran con el receptor de ácido retinoico.
