MADRID, 9 Jul. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health (Estados Unidos) ha identificado una nueva estrategia potencial para prevenir, e incluso revertir, la diabetes tipo 1 inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario, un efecto secundario raro pero potencialmente mortal de la inmunoterapia contra el cáncer, utilizando una clase existente de medicamentos autoinmunes.
NUEVA FORMA DE PROTEGER A LOS PACIENTES
El estudio, publicado en 'JCI Insight', identifica un nuevo grupo de células inmunes involucradas en el desarrollo de la diabetes tipo 1 inducida por inhibidores del punto de control inmunitario y muestra que los inhibidores de JAK, que ya están aprobados por la Agencia Nortemericana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) para afecciones como la psoriasis y la artritis, pueden detener el ataque autoinmune a las células productoras de insulina en el páncreas y, en algunos casos, incluso revertir el daño en modelos preclínicos.
Los hallazgos apuntan a una nueva forma de proteger a los pacientes de esta grave complicación endocrina relacionada con la inmunoterapia contra el cáncer (que actualmente no tiene una forma efectiva de prevenir o revertir sus efectos) sin comprometer la efectividad de su tratamiento contra el cáncer.
"Esta es una de las primeras veces que encontramos una manera de intervenir eficazmente en estas toxicidades", apunta la doctora Melissa Lechner, profesora adjunta de medicina en la división de endocrinología, diabetes y metabolismo de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y autora principal del estudio.
"A medida que más pacientes reciben inmunoterapia para cánceres en etapa temprana y potencialmente curables, la prevención del daño autoinmune a largo plazo se está convirtiendo en un aspecto fundamental de la atención a los sobrevivientes. Este estudio nos acerca a la protección de los pacientes sin comprometer los beneficios vitales de su tratamiento", explica.
COMPRENDER MEJOR LOS MECANISMOS SUBYACENTES
Los inhibidores de puntos de control, como el pembrolizumab y el nivolumab, han revolucionado el tratamiento del cáncer al activar el sistema inmunitario para que ataque los tumores, pero también pueden causar graves efectos secundarios autoinmunes.
Más de dos tercios de los pacientes que reciben estas terapias experimentan algún tipo de toxicidad inmunitaria. Si bien es poco frecuente, una de las más graves es la diabetes tipo 1, que afecta entre el 1% y el 2% de los pacientes y suele ser permanente. Casi el 90% de quienes la desarrollan requieren cuidados intensivos por complicaciones potencialmente mortales y quedan insulinodependientes de por vida.
Para comprender mejor los mecanismos subyacentes a este tipo de diabetes tipo 1 que es desencadenada por inhibidores de puntos de control inmunitario, Lechner y su equipo analizaron las respuestas inmunitarias en modelos de ratones para ver si podían identificar las poblaciones de células inmunitarias responsables de esta toxicidad.
Si bien las investigaciones anteriores se han centrado principalmente en los linfocitos T CD8+, el equipo descubrió que una población de células inmunitarias previamente desconocida, denominada linfocitos T foliculares auxiliares (Tfh) CD4+, desempeña un papel fundamental en el agresivo ataque autoinmune contra las células beta productoras de insulina en el páncreas durante la inmunoterapia contra el cáncer. Estas células producen dos moléculas de señalización clave, IL-21 e interferón gamma (IFN?), que impulsan el ataque inmunitario contra el páncreas.
Posteriormente, el equipo probó si los inhibidores de JAK, que bloquean las vías IL-21 e IFN, podrían prevenir la aparición de diabetes tipo 1 inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario en ratones.
Así, descubrieron que el tratamiento no solo bloqueaba los efectos de IL-21 e IFN, sino que también podía reducir la cantidad de células Tfh y, en algunos casos, restablecer los niveles normales de azúcar en sangre, lo que sugiere el potencial no solo de prevenir sino también de revertir la enfermedad.
"Este es el primer estudio que identifica las células Tfh y la vía IL-21/IFN? como impulsores clave de la diabetes tipo 1 inducida por inhibidores de puntos de control", confirma Lechner. "Es importante destacar que demostramos que esta vía puede ser dirigida terapéuticamente con un fármaco ya aprobado por la FDA y ampliamente disponible sin debilitar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer".
El grupo también había demostrado previamente que la misma población celular estaba involucrada en las toxicidades tiroideas de los inhibidores de puntos de control, lo que sugiere un mecanismo compartido en múltiples efectos secundarios autoinmunes "Estas células T CD4+ parecen desempeñar un papel común en diferentes toxicidades autoinmunes", describe Lechner. "Incluso podrían utilizarse como biomarcador predictivo para identificar a pacientes en riesgo antes de que aparezcan los síntomas".
El equipo ahora está trabajando para lanzar el primer ensayo clínico en humanos para probar el enfoque en pacientes con cáncer que desarrollan diabetes después de la inmunoterapia. "Si logramos que la inmunoterapia sea más segura, especialmente para pacientes con enfermedades autoinmunes preexistentes, quienes a menudo son excluidos de los ensayos clínicos, podremos ampliar el alcance de estas terapias", según Lechner. "Y podremos empezar a ofrecer soluciones reales a los miles de pacientes que viven con efectos secundarios permanentes".
