Publicado 22/02/2021 14:44CET

Expertos definen cómo los anticuerpos pueden reconocer a una molécula que juega un papel principal en varios cánceres

Una instantánea estructural de un análogo de fosfohistidina (modelo de bola y palo) ubicado en la interfaz entre diferentes áreas (verde, marrón) de un anticuerpo de fosfohistidina.
Una instantánea estructural de un análogo de fosfohistidina (modelo de bola y palo) ubicado en la interfaz entre diferentes áreas (verde, marrón) de un anticuerpo de fosfohistidina. - INSTITUTO SALK

MADRID, 22 Feb. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Instituto Salk (Estados Unidos) han definido cómo los anticuerpos pueden reconocer un compuesto llamado fosfohistidina, una molécula altamente inestable que se ha descubierto que juega un papel central en algunas formas de cáncer, como el cáncer de hígado y de mama y neuroblastoma.

Estos conocimientos no solo preparan a los investigadores para estudios más avanzados sobre la fosfohistidina y su papel potencial en el cáncer, sino que también permitirán a los científicos manipular la forma y la composición atómica de los sitios de unión de los anticuerpos para diseñar anticuerpos cada vez más eficientes en el futuro.

"Estamos entusiasmados de que estas nuevas estructuras de anticuerpos revelen principios novedosos de unión a antígenos. Ahora podemos rediseñar estos anticuerpos y diseñar sus propiedades para hacerlos más eficientes. Este trabajo también puede proporcionar a otros científicos anticuerpos de fosfohistidina que se adapten mejor a sus propósitos de investigación", han dicho los expertos, cuyo trabajo se ha publicado en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.

Los aminoácidos se unen en secuencias precisas para formar proteínas y varios de ellos pueden sufrir transformaciones químicas que pueden cambiar la actividad de la proteína para bien o para mal. Una de esas transformaciones es un proceso llamado fosforilación, cuando un compuesto llamado fosfato se agrega a un aminoácido, cambiando su forma y carga.

Previamente, los investigadores demostraron que la fosforilación del aminoácido tirosina puede impulsar la progresión del cáncer, un descubrimiento que condujo a numerosos medicamentos contra el cáncer. Más recientemente, centraron su atención en la fosforilación del aminoácido histidina (que crea fosfohistidina), sospechando que el proceso también podría desempeñar un papel en la enfermedad humana.

En concreto, el equipo desarrolló un conjunto de anticuerpos capaces de unirse a la fosfohistidina en proteínas y usó análogos de fosfohistidina estabilizados químicamente para desarrollar una serie de anticuerpos monoclonales que pudieran reconocer estas formas.

El siguiente paso fue comprender exactamente cómo los anticuerpos pueden unirse a la fosfohistidina. Para averiguar cómo se reconoce la fosfohistidina, necesitaban obtener imágenes de sus anticuerpos en el acto de unirse a la fosfohistidina y, así, formaron cristales entre cada anticuerpo unido a un péptido de fosfohistidina.

"Para comprender las interacciones moleculares entre los anticuerpos y la fosfohistidina, necesitábamos observarlos con gran detalle. Una vez que obtuvimos los anticuerpos para formar cristales, bombardeamos esos cristales con rayos X para obtener un patrón de difracción. Luego aplicamos métodos que transforman el patrón de difracción en un mapa de densidad de electrones tridimensional, que luego se utilizó para discernir el patrón atómico estructura de los anticuerpos", han argumentado los investigadores.

Los dos tipos de estructuras cristalinas de anticuerpos resueltos por el equipo revelaron exactamente cómo se organizan los diferentes aminoácidos alrededor de la fosfohistidina para unirla estrechamente. Sus cinco estructuras duplican con creces el número de estructuras de anticuerpos fosfoespecíficas informadas anteriormente y proporcionan información sobre cómo los anticuerpos reconocen tanto el fosfato como la histidina unida.

Finalmente, y según han explicado los expertos, también revelan a nivel estructural cómo los dos tipos de anticuerpos reconocen diferentes formas de fosfohistidina, y esto permitirá a los científicos diseñar anticuerpos mejorados en el futuro.

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