MADRID, 28 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un estudio de Ludwig Cancer Research en Estados Unidos ha analizado exaaustivamente por primera vez las células inmunitarias conocidas como neutrófilos que residen en tumores cerebrales, incluidos los gliomas, que se desarrollan en el propio cerebro, y los cánceres que se propagan allí desde el pulmón, la mama y la piel; sus hallazgos sugieren nuevos enfoques para el tratamiento tanto de gliomas como de metástasis cerebrales (BrM).
Dirigido por Johanna Joyce de Ludwig Lausanne y Roeltje Maas, estudiante de doctorado en su laboratorio, el estudio también detalla el papel clave que desempeñan los neutrófilos para garantizar la supervivencia de los cánceres cerebrales y expone los mecanismos por los cuales el microambiente tumoral (TME) modifica su biología convertirlos en facilitadores del crecimiento maligno.
"Nuestro estudio muestra por primera vez cómo el microambiente del tumor cerebral atrae y desarma a los neutrófilos infiltrados, prolonga su esperanza de vida (que de otro modo sería relativamente corta) y los convierte en células que suprimen las respuestas inmunes contra el cáncer mientras dirigen la generación de vasos sanguíneos. que alimentan el creciente cáncer", ha afirmado Joyce.
El estudio, publicado en la revista 'Cell', interroga los nichos espaciales preferenciales, la dinámica, los patrones de expresión genética y los estados funcionales de los neutrófilos en BrM y gliomas. En particular, identifica interacciones celulares específicas y un par de factores moleculares en el TME que son clave para convertir a los neutrófilos de agentes potenciales de inmunidad antitumoral en cómplices de malignidad.
"Este es uno de los descubrimientos más interesantes del estudio porque sólo un pequeño subconjunto de metástasis cerebrales responde a las inmunoterapias actualmente disponibles, y los gliomas han demostrado ser especialmente resistentes a todo tipo de tratamiento. Nuestra identificación de factores celulares y moleculares específicos que pueden convertir a los neutrófilos en agentes inmunosupresores y protumorales en el TME abre la puerta al desarrollo de enfoques terapéuticos para hacer que los cánceres de cerebro sean más susceptibles a la inmunoterapia", ha señalado el investigador.
Los cánceres dependen de una colección de células no cancerosas para sobrevivir y prosperar, y los tumores cerebrales no son una excepción. Al explorar este aspecto de la biología del cáncer cerebral, en los últimos años el laboratorio Joyce ha analizado exhaustivamente el panorama inmunológico de los gliomas y los BrM, identificando nuevas estrategias para abordar su recurrencia y resistencia a la terapia.
Gran parte de ese trabajo se ha centrado en las células inmunes mieloides, en particular los macrófagos y sus versiones residentes en el cerebro conocidas como microglia. Joyce y sus colegas observaron en estos estudios que los neutrófilos (que también son células mieloides) se acumulan en grandes cantidades en los tumores cerebrales, especialmente en los tipos más agresivos de gliomas y BrM, lo que plantea dudas sobre su papel potencial en la progresión del tumor.
El estudio actual responde a esas preguntas. Basado en un análisis multifactorial integrado de más de 190 muestras de tumores cerebrales de pacientes y experimentos en una variedad de modelos de cáncer cerebral en ratones, muestra que los neutrófilos son más abundantes en los BrM que en los gliomas primarios. Sin embargo, en todos los tipos de tumores, sus fenotipos (o rasgos físicos y estados funcionales) difieren significativamente de los de los neutrófilos en la circulación y en los tejidos cerebrales sanos.
Maas, Joyce y sus colegas afirman que los neutrófilos asociados a tumores (TAN) tienden a agruparse alrededor de los vasos sanguíneos malformados y con fugas en los tumores y desactivan los programas de expresión genética que inducen la muerte celular mientras activan genes que apoyan la supervivencia celular, alargando así su esperanza de vida. Estos hallazgos fueron confirmados en estudios pioneros realizados en modelos de cáncer cerebral en ratones.
Los investigadores descubrieron que una vez instalados en el TME, los TAN comienzan a producir factores que estimulan la formación de vasos sanguíneos. También se suprimen funcionalmente, deteniendo la producción de especies reactivas de oxígeno, las bombas moleculares que los neutrófilos suelen utilizar para destruir sus objetivos celulares.
Pero resulta que los TAN no son sólo víctimas de la inmunosupresión. También son sus perpetradores. Los investigadores muestran que los TAN agrupados alrededor de los vasos sanguíneos tumorales se asocian y aparentemente suprimen las células T citotóxicas, las fuerzas de primera línea del sistema inmunológico que matan las células cancerosas y que participan en la mayoría de las inmunoterapias aprobadas.
Los investigadores han identificado múltiples factores que reclutan TAN en el TME e inducen su transformación funcional. Sin embargo, dos factores inflamatorios parecen ser críticos: la molécula de señalización TNF-a y la ceruloplasmina, una proteína transportadora de cobre. Ambos, según muestran los investigadores, son producidos por los propios neutrófilos, así como por macrófagos y microglia.
"Esto se suma a la creciente evidencia de que el nicho mieloide del microambiente tumoral es fundamental para el establecimiento y mantenimiento de un microambiente profundamente inmunosupresor en todos los tipos de tumores cerebrales que apoya la supervivencia y la progresión de estos cánceres generalmente letales", señala Joyce.
