La edición genética CRISPR hace que las células madre sean "invisibles" para el sistema inmunológico

Publicado 19/02/2019 7:29:42CET
KATE WHITLEY - Archivo

MADRID, 19 Feb. (EUROPA PRESS) -

Científicos de la Universidad de California San Francisco (UCSF) han utilizado el sistema de edición de genes CRISPR-Cas9 para crear las primeras células madre pluripotentes que son funcionalmente "invisibles" para el sistema inmunológico, una proeza de la ingeniería biológica que, en estudios de laboratorio, impidió el rechazo de los trasplantes de células madre. Debido a que estas células madre "universales" pueden fabricarse más eficientemente que las células madre hechas a la medida de cada paciente, el enfoque individualizado que dominó los esfuerzos anteriores, acercan la promesa de la medicina regenerativa a la realidad.

"Los científicos a menudo mencionan el potencial terapéutico de las células madre pluripotentes, que pueden madurar y convertirse en cualquier tejido adulto, pero el sistema inmunológico ha sido un impedimento importante para las terapias de células madre seguras y eficaces", afirma el autor principal del nuevo estudio, Tobias Deuse, presidente de la cátedra en Cirugía Cardíaca en UCSF.

El sistema inmunológico es implacable. Está programado para erradicar todo lo que percibe como extraño, lo que protege al cuerpo contra agentes infecciosos y otros invasores que podrían causar estragos si se les da rienda suelta. Pero esto también significa que órganos, tejidos o células trasplantados se ven como una incursión extraña potencialmente peligrosa, que invariablemente provoca una respuesta inmune vigorosa que conduce al rechazo del trasplante. Cuando esto ocurre, se dice que el donante y el receptor son, en el lenguaje médico, de "histocompatibilidad no coincidente".

"Podemos administrar medicamentos que suprimen la actividad inmunológica y hacen que sea menos probable el rechazo. Desafortunadamente, estos inmunosupresores hacen que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones y al cáncer", explica la profesora de cirugía Sonja Schrepfer, autora principal del estudio y directora de trasplantes de UCSF y del laboratorio de Inmunobiología de Células Madre (ETI) en el momento del estudio, que se publica este lunes en la revista 'Nature Biotechnology'.

En el ámbito de los trasplantes de células madre, los científicos alguna vez pensaron que el problema del rechazo se resolvía mediante células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que se crean a partir de células completamente maduras, como la piel o las células grasas, que se reprograman de manera que les permita convertirse en cualquiera de las innumerables células que comprenden los tejidos y órganos del cuerpo. Si las células derivadas de las iPSC se trasplantaran al mismo paciente que donó las células originales, se cree que el cuerpo vería las células trasplantadas como "propias" y no provocaría un ataque inmunológico.

Pero en la práctica, el uso clínico de iPSCs ha resultado difícil. Por razones que aún no se comprenden, las células de muchos pacientes no son receptivas a la reprogramación, además de que es un proceso caro y lleva mucho tiempo producir iPSC para cada paciente que se beneficiaría de la terapia con células madre.

"Hay muchos problemas con la tecnología iPSC, pero los mayores obstáculos son el control de calidad y la reproducibilidad. No sabemos qué hace que algunas células sean susceptibles a la reprogramación, pero la mayoría de los científicos están de acuerdo en que aún no se puede hacer de manera fiable --dice Deuse--. La mayoría de los enfoques a las terapias individualizadas de iPSC se han abandonado por esto".

EVITAR EL RECHAZO EN EL TRASPLANTE

Deuse y Schrepfer se preguntaron si sería posible eludir estos desafíos mediante la creación de iPSC "universales" que pudieran usarse en cualquier paciente que los necesitara. En su nuevo artículo, describen cómo después de que se alteró la actividad de solo tres genes, las iPSC pudieron evitar el rechazo después de ser trasplantadas a receptores con histocompatibilidad no compatibles con sistemas inmunes completamente funcionales.

"Esta es la primera vez que alguien ha diseñado células que pueden trasplantarse universalmente y pueden sobrevivir en receptores inmunocompetentes sin provocar una respuesta inmune", afirma Deuse. Los científicos utilizaron primero CRISPR para eliminar dos genes que son esenciales para el buen funcionamiento de una familia de proteínas conocida como complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) de clase I y II.

Las proteínas MHC se encuentran en la superficie de casi todas las células y muestran señales moleculares que ayudan al sistema inmunológico a distinguir un intruso de un nativo. Las células a las que les faltan genes MHC no presentan estas señales, por lo que no se registran como extrañas. Sin embargo, las células a las que les faltan proteínas MHC se convierten en dianas de las células inmunes conocidas como células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés).

Trabajando con el profesor Lewis Lanier, --coautor del estudio, presidente del Departamento de Microbiología e Inmunología de UCSF y experto en señales que activan e inhiben la actividad de las células NK--, el equipo de Schrepfer encontró que CD47, una proteína de la superficie celular que actúa como una señal de "no me comas" contra las células inmunes llamadas macrófagos, también tiene un fuerte efecto inhibidor sobre las células NK.

Creyendo que CD47 podría ser la clave para apagar completamente el rechazo, los investigadores cargaron el gen CD47 en un virus, que suministró copias adicionales del gen a las células madre humanas y de ratón en las que se habían eliminado las proteínas MHC.

CD47 resultó ser la pieza faltante del rompecabezas. Cuando los científicos trasplantaron sus células madre de ratones de ingeniería triple en roedores no coincidentes con sistemas inmunitarios normales, no observaron ningún rechazo. Luego, trasplantaron células madre humanas de ingeniería similar a los llamados ratones humanizados, ratones cuyo sistema inmunológico ha sido reemplazado por componentes del sistema inmunitario humano para imitar la inmunidad humana, y una vez más no observaron ningún rechazo.

Además, los científicos derivaron varios tipos de células cardiacas humanas a partir de estas células madre de ingeniería triple, que trasplantaron nuevamente en ratones humanizados. Las células cardiacas derivadas de células madre fueron capaces de lograr una supervivencia a largo plazo e incluso comenzaron a formar vasos sanguíneos y músculo cardiaco rudimentarios, lo que eleva la posibilidad de que un día se puedan usar células madre de ingeniería triple para reparar corazones defectuosos.

"Nuestra técnica resuelve el problema del rechazo de las células madre y los tejidos derivados de células madre, y representa un avance importante para el campo de la terapia con células madre --afirma Deuse--. Nuestra técnica puede beneficiar a una gama más amplia de personas con costos de producción que son mucho más bajos que cualquier enfoque individualizado. Solo necesitamos fabricar nuestras células una vez y nos queda un producto que se puede aplicar universalmente".