MADRID 20 Oct. (EUROPA PRESS) -
En un primer ensayo en humanos de fase 1 en 41 pacientes con glioblastoma recurrente, un tratamiento con virus oncolíticos diseñado por investigadores del Brigham and Women's Hospital, en Estados Unidos, prolongó la supervivencia, especialmente entre aquellos con anticuerpos virales preexistentes, según publican los investigadores en la revista 'Nature'. La terapia convierte el "desierto inmunitario" en una zona inflamatoria que combate el cáncer.
El glioblastoma (GBM), un cáncer cerebral agresivo, es notoriamente resistente al tratamiento, y el GBM recurrente se asocia a una supervivencia inferior a 10 meses. Las inmunoterapias, que movilizan las defensas inmunitarias del organismo contra el cáncer, no han sido eficaces contra el GBM, en parte porque el entorno del tumor es en gran medida impenetrable a las agresiones del sistema inmunitario.
Para convertir este entorno inmunosupresor en otro susceptible de respuesta inmunitaria, investigadores del Brigham and Women's Hospital, diseñaron un nuevo virus oncolítico capaz de infectar células cancerosas y estimular una respuesta inmunitaria antitumoral. Los resultados demostraron la seguridad y eficacia preliminar de la nueva terapia génica en pacientes con glioma de alto grado, con una supervivencia prolongada en un subgrupo de pacientes con GBM recurrente inmunológicamente "familiarizados" con el virus.
"El GBM tiene un efecto agresivo en parte debido a un entorno de factores inmunosupresores que rodean al tumor y que permiten su crecimiento al impedir que el sistema inmunitario penetre en él y lo ataque --explica el doctor E. Antonio Chiocca, autor del estudio y director del Departamento de Neurocirugía del BWH--. Este estudio demostró que, con un virus diseñado por nosotros, podemos remodelar este 'desierto inmunitario' y convertirlo en un entorno proinflamatorio".
Este ensayo de fase I, el primero en humanos, examinó la seguridad de un virus oncolítico, denominado CAN-3110, que fue diseñado y sometido a pruebas preclínicas por investigadores del BWH y licenciado a Candel Therapeutics mientras el ensayo estaba en curso.
El virus que ataca el cáncer es un virus herpes simple oncolítico (oHSV), que es el mismo tipo de virus utilizado en una terapia aprobada para el tratamiento del melanoma metastásico. A diferencia de otros oHSV clínicos, esta terapia incluye el gen ICP34.5, que suele excluirse de los oHSV clínicos porque causa enfermedad humana en formas no modificadas del virus. Sin embargo, los investigadores plantearon la hipótesis de que este gen podría ser necesario para desencadenar una respuesta proinflamatoria robusta, necesaria para atacar el tumor. Por ello, diseñaron una versión del oHSV1 que contiene el gen ICP34.5 pero que también está genéticamente "programada" para no atacar a las células cerebrales sanas.
En conjunto, el ensayo demostró la seguridad de CAN-3110 en 41 pacientes con gliomas de alto grado, 32 de ellos con GBM recurrente. Los acontecimientos adversos más graves fueron convulsiones en dos participantes. Cabe destacar que los participantes con GBM que presentaban anticuerpos preexistentes contra el virus HSV1 (el 66% de los pacientes) tuvieron una mediana de supervivencia global de 14,2 meses.
En los pacientes con anticuerpos preexistentes, los investigadores observaron marcadores de varios cambios en el microambiente tumoral asociados a la activación inmunitaria. Su hipótesis es que la presencia de anticuerpos contra el VHS1 provocó una respuesta inmunitaria rápida al virus, lo que atrajo más células inmunitarias al tumor y aumentó los niveles de inflamación en el microambiente tumoral.
Tras el tratamiento con CAN-3110, los investigadores también observaron un aumento de la diversidad del repertorio de células T, lo que sugiere que el virus induce una amplia respuesta inmunitaria, quizá mediante la eliminación de células tumorales que da lugar a la liberación de antígenos cancerígenos. También se demostró que estos cambios inmunológicos tras el tratamiento estaban asociados a una mejora de la supervivencia.
Estudios como éste demuestran lo prometedora que es la terapia génica para tratar enfermedades intratables. El Instituto de Terapia Génica y Celular del Massachusetts General Brigham contribuye a traducir los descubrimientos científicos de los investigadores en los primeros ensayos clínicos en humanos y, en última instancia, en tratamientos que cambien la vida de los pacientes. El enfoque multidisciplinar del Instituto lo distingue de otros centros del sector y ayuda a los investigadores a desarrollar rápidamente nuevas terapias y a ampliar los límites tecnológicos y clínicos de esta nueva frontera.
De cara al futuro, los investigadores tienen previsto realizar estudios prospectivos para seguir investigando la eficacia del virus oncolítico en pacientes con y sin anticuerpos contra el VHS1. Una vez demostrada la seguridad de una inyección vírica, van a probar la seguridad y eficacia de hasta seis inyecciones a lo largo de cuatro meses, lo que, al igual que las rondas múltiples de vacunación, puede aumentar la eficacia de la terapia. El nuevo ensayo de seis inyecciones está financiado por Break Through Cancer.
"Casi ninguna inmunoterapia para el GBM ha conseguido aumentar la infiltración inmunitaria en estos tumores, pero el virus estudiado aquí provocó una respuesta inmunitaria muy reactiva con infiltración de células T asesinas de tumores --apunta Chiocca--. Eso es difícil de hacer con el GBM, así que nuestros hallazgos son emocionantes y nos dan esperanzas para nuestros próximos pasos".
